TLR7激动剂A-01的合成工艺改进

摘要

目的 优化TLR7小分子激动剂5-[2-甲氧基-4-（哌嗪-1-基甲基）苄基]-N⁴-戊基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺的合成工艺，解决现有路线成本高、反应条件苛刻、收率低及大规模纯化难度大等问题。方法 首次设计了以4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺为起始原料的全新合成路线；通过优化反应缚酸剂、反应溶剂、反应温度、后处理方法等策略提升合成效率。结果与结论经工艺优化，目标化合物的收率由17.3%提升至42.2%（以4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺）,新路线总收率为7.6%（以异噁唑计）。目标化合物结构经¹H-NMR、¹³C-NMR和ESI-MS谱确证，优化后的合成工艺为TLR7激动剂的工业化生产提供了可行的解决方案。

关键词

TLR7激动剂 / 免疫刺激性药物 / 合成 / 工艺优化

基金资助

国家重点研发计划项目(2022YFC2303304)