7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺类hDHODH抑制剂的设计、合成与活性研究

摘要

目的 以人二氢乳清酸脱氢酶（hDHODH）抑制剂维多氟拉迪莫为先导化合物，设计并合成一系列7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺类化合物，并评价其酶抑制活性、抗炎及抗肿瘤活性。方法 以3-芳基-3-氧亚基丙腈为原料，经两次环合、N-烃基化、水解、缩合或缩合后脱除保护基得到目标化合物6a～6q。以维多氟拉迪莫为阳性对照药，采用DCIP法，测试目标化合物对hDHODH的抑制率；采用Griess法，测试目标化合物对LPS诱导的Raw264.7巨噬细胞NO释放的抑制作用；采用CCK-8法，测试目标化合物对人非小细胞肺癌细胞株H460的抗增殖活性。结果与结论合成了17个未见文献报道的化合物，其结构经ESI-MS和¹H-NMR谱确证。酶活性测试结果显示，化合物6i对hDHODH的抑制率最佳为72.5%(1μmol·L^-1)。体外抗炎及抗肿瘤实验结果表明，部分化合物显示出较好的抗炎及抗肿瘤活性。最优化合物6i在10μmol·L^-1时对Raw264.7细胞NO释放的抑制率达到90.3%,对H460细胞的IC₅₀值为17.59μmol·L^-1,稍弱于维多氟拉迪莫，具有进一步研究的价值。

关键词

7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺 / hDHODH抑制剂 / 抗炎 / 抗肿瘤

基金资助

国家自然科学基金面上项目(81872751); 沈阳药科大学创新创业训练计划项目(202510163013)