新型PARP7抑制剂的设计、合成与生物活性研究

袁浩; 汪勇; 严文昕; 李珠旺; 徐云根; 古宏峰

doi:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.20250240

中国药物化学杂志 ›› 2026, Vol. 36 ›› Issue (3) : 169 -181. DOI: 10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.20250240

新型PARP7抑制剂的设计、合成与生物活性研究

袁浩, 汪勇, 严文昕, 李珠旺, 徐云根, 古宏峰

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摘要

目的以PARP7抑制剂RBN-2397为先导化合物，采用骨架跃迁策略设计并合成首类具有喹唑啉-4（3H）-酮结构的PARP7抑制剂，并对其进行体外生物活性研究。方法以2-氨基-3-硝基苯甲酸为起始原料，经环合、取代、还原、取代和水解反应得到系列羧酸衍生物中间体7a～7g,7a～7g与哌嗪衍生物8a～8g经缩合反应并脱除保护基得到化合物A-1～A-15;采用ELISA法测定化合物对PARP7的抑制活性，利用RT-qPCR及Western-Blot测定化合物对I型干扰素通路相关基因及蛋白表达的影响。结果与结论设计并合成了15个喹唑啉-4（3H）-酮类化合物，结构均经¹H-NMR、¹³C-NMR和HRMS谱确证。生物活性测试结果表明，化合物A-5对PARP7有较好的抑制活性，IC₅₀值为48.2 nmol·L^-1,且A-5能显著增强I型干扰素信号传导。