肾素拮抗剂SPH3127通过TGF-β/Smads信号通路对高血压肾损伤保护机制的研究

摘要

目的:探讨肾素拮抗剂SPH3127是否通过抑制血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)调控转化生长因子-β1(TGF-β1)表达，下调TGF-β/Smads信号通路的传导，达到对高血压肾损伤的保护作用。方法:将75只雄性SD大鼠随机分为五组，分别为假手术组、模型组、SPH3127组、SB431542组(TGF-β1特异性抑制剂)、缬沙坦组。除假手术组外，其余四组均采用两肾一夹法(2K1C)建立高血压模型。药物干预4周后，取大鼠腹主动脉血清及肾脏组织，ELISA法检测大鼠血清AngⅡ、肾功能指标(肌酐、尿素氮)。肾组织分别行HE染色、天狼星红染色、TUNEL与WT1共染进行形态学观察，RT-qPCR法与Western blot法分别检测大鼠肾脏组织中TGF-β1、Smad3及Smad7 mRNA和蛋白的表达水平。结果:造模成功后与假手术组相比，模型组、SPH3127组、SB431542组、缬沙坦组四组大鼠尾动脉收缩压(SBP)均升高(P<0.05),但模型组、SPH3127组、SB431542组、缬沙坦组组间SBP无统计学差异(P>0.05);药物干预后，与模型组大鼠相比，SPH3127组、SB431542组、缬沙坦组SBP、AngⅡ浓度、血肌酐浓度、尿素氮浓度、肾小球萎缩程度、胶原纤维沉积减少且足细胞凋亡水平、TGF-β/Smads mRNA和蛋白表达水平均降低(P<0.05),与SPH3127组相比，SB431542组TGF-β/Smads mRNA和蛋白表达水平降低(P<0.05),SBP、AngⅡ、尿素氮浓度升高(P<0.05),胶原纤维沉积增多(P<0.05),足细胞凋亡水平升高。结论:SPH3127可通过抑制AngII水平来抑制TGF-β/Smads信号通路以减轻高血压所致的肾脏足细胞凋亡及肾的纤维化。

关键词

高血压肾病 / 血管紧张素Ⅱ / 转化生长因子-β1 / 肾素抑制剂