紫杉醇与黏菌素联用对大肠杆菌的协同作用及增效机制

摘要

用微量肉汤稀释法测定紫杉醇(paclitaxel, PTX)单药、PTX+抗菌药联合用药对大肠杆菌(Escherichia coli,E.coli)和金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus,S.aureus)临床分离株的最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration, MIC),然后用棋盘试验测定PTX与黏菌素(colistin, COL)联合用药的部分抑菌浓度指数(FICI),通过建立小鼠腹腔感染模型，以小鼠的存活率和细菌载量来评估2种药联合的体内治疗效果，并进一步通过测定细胞膜通透性和外排泵活性，探究PTX与COL联用后的抑菌增效机制。MIC检测结果显示，PTX单药对E.coli(G5、E25)的MIC均>1 024 mg/L,对S.aureus S238的MIC为512 mg/L;PTX分别与10种抗菌药联用后，可显著增强COL对E.coli的抑菌活性(COL MIC值从4 mg/L和8 mg/L降低至1 mg/L)。棋盘试验结果显示，PTX与COL联合用药对E.coli(G5、E25)的FICI值分别为0.31、0.29,表现出协同抑菌作用；对E.coli G21、S.aureus(S237和S238)的FICI值分别为0.51、0.75和0.53,表现出相加作用。在小鼠腹腔感染模型中，与PTX或COL单药组相比，PTX与COL联合组能显著提高小鼠7 d存活率，并且能极显著降低小鼠肝、脾部E.coli的载菌量(P<0.001)。细胞膜通透性和外排泵活性结果显示，与PTX和COL单药相比，PTX与COL联合用药后可显著增加E.coli(G5和E25)的内膜和外膜的通透性，并且可显著抑制菌株的外排泵活性(P<0.01)。结果表明，PTX与COL联合用药后可通过增加细菌胞膜通透性和抑制外排泵活性而对COL耐药E.coli产生协同体内外抑菌增效作用。本试验为开发新型联合用药方案防控多重耐药性(multi-drug resistance, MDR)E.coli感染提供了理论依据。

关键词

紫杉醇 / 黏菌素 / 联合用药 / 大肠杆菌 / 抑菌增效