2,6-二叔丁基对甲酚增强β-内酰胺类抗生素抗菌活性的作用及机制

摘要

采用传统的肉汤微量稀释试验筛选出与β-内酰胺类抗生素具有协同抗菌活性的合成酚类抗氧化剂2,6-二叔丁基对甲酚（butylated hydroxytoluene, BHT）;进一步通过棋盘法试验、生长曲线以及时间-杀菌曲线等体外试验，确证了BHT与β-内酰胺类对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA）的协同抗菌效应（FICI≤0.5）。通过评估生物膜功能相关的膜通透性及质子跨膜梯度的变化，结合细菌能量代谢关键指标ATP和NAD⁺/NADH比值的变化，探究BHT和β-内酰胺类抗生素的协同抗菌机理，结果显示BHT通过干扰细菌的质子动力势，破坏细胞膜电位，扰乱细菌能量代谢稳态，进而发挥显著的协同抗菌效果；进一步通过构建小鼠肺炎感染模型验证了BHT联合阿莫西林的体内治疗效果，结果显示BHT与阿莫西林联合能够缓解小鼠的肺部损伤，减少小鼠靶器官（肝脏、脾脏、肺脏）的细菌载量，降低炎症水平。本试验阐明了BHT联合阿莫西林的协同抗菌作用及潜在机制，为解决MRSA耐药难题提供了一种新型的联合用药策略，具有重要的临床应用前景和研究价值。

关键词

2,6-二叔丁基对甲酚 / 阿莫西林 / β-内酰胺类抗生素 / 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌