羟甲基香豆素抑制鼠伤寒沙门菌T3SS-1的机制

摘要

鼠伤寒沙门菌(Salmonellatyphimurium,ST)是一种呈全球性分布的人兽共患病原菌，感染可导致食源性疾病。随着抗生素在临床及养殖业中的广泛应用，耐药菌株迅速出现，致使传统抗菌治疗策略受到极大限制。近年来，抗毒力策略因其能够特异性干扰病原菌关键毒力因子的表达或功能，而不直接抑制细菌生长，已成为细菌感染性疾病治疗研究的新兴方向。ST利用致病性毒力岛1(SPI-1)编码的Ⅲ型分泌系统(T3SS-1)向宿主细胞内分泌大量效应蛋白，介导沙门菌对非吞噬性上皮细胞的侵袭，是其致病过程中的关键毒力因子。基于此，本研究通过建立的T3SS-1效应蛋白SipA与β-内酰胺酶融合表达的报告系统(SipA-TEM)进行T3SS-1抑制剂的筛选，发现羟甲基香豆素(4-methylumbelliferone, 4M)可抑制T3SS-1效应蛋白的转运，进而抑制ST的入侵。进一步通过分子生物学与免疫学试验证实，4M通过下调T3SS-1关键调控基因hilA、hilC、hilD、sicA以及结构基因prgH的转录水平，从而发挥其对T3SS-1的抑制作用。动物试验结果表明，4M处理可降低ST感染小鼠模型9 d的病死率，并减轻感染所致的病理损伤。综上，4M是一种以沙门菌T3SS-1为靶点的抗毒力化合物，本研究为开发针对ST感染的新型抗毒力药物提供了试验依据与理论支持。

关键词

鼠伤寒沙门菌 / 抗毒力 / 羟甲基香豆素 / T3SS-1