尽管大多数甲状腺癌生物学行为惰性、预后良好，但进展到局部晚期甲状腺癌（locally advanced thyroid cancer，LATC）的患者临床结局较差，复发率、远处转移率和病死率都会增加
[1-2]。回顾性研究
[3]发现，LATC患者的病死率可高达17.8%~23.1%，这可能与LATC所致的气道狭窄、大血管侵犯出血有关，表明具有侵袭性特征的LATC往往预后较差。经过初期的规范治疗后，仍有约15%的甲状腺癌患者进入持续、复发或远处转移状态
[4]，有必要进一步重视LATC的管理，延长甲状腺癌的生存期。现今LATC的概念仍不统一，其成因值得重新审视与研究，以对甲状腺癌的早期临床管理提供指导。
1 LATC的概念辨析
LATC是国内专业习惯简称，目前尚无公认的国际标准定义。国外多数指南共识将其定义为肿瘤侵犯甲状腺周围组织结构如带状肌、喉返神经、气管、食管、喉、颈部大血管等，即仅原发灶（T分期）向局部进展或侵袭（locally advanced or invasive）的甲状腺癌
[5-7]，对应美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第8版TNM分期的T4a和T4b期肿瘤
[8]。韩国指南
[9]则认为，LATC是指T3a期、T3b期和T4a期肿瘤，T4b期肿瘤不属于此范畴。近期，欧洲内分泌外科医师协会（European Society of Endocrine Surgeons，ESES）发表了关于晚期甲状腺癌的共识声明
[10]，定义晚期甲状腺癌包括局部晚期病变、区域性晚期病变和远处转移，三者可单独或同时出现，其中将pT4期的原发性甲状腺恶性肿瘤视为LATC，但是对于皮下软组织和喉返神经侵犯归为此类尚未达成共识，而将无论累及中央区或侧颈区的转移淋巴结（转移淋巴结至少>3 cm）和淋巴结外侵犯定义为区域性晚期病变。总之，国外指南均未把局部淋巴结转移（N分期）或远处转移（M分期）明确列入定义之中。而事实上临床遇到的局部晚期患者常伴有颈部或纵隔淋巴结转移，甚至远处转移，所以目前国际上对LATC的定义仍不一致。
相比国外指南共识，国内临床对LATC的界定更为宽泛。外科认为LATC是手术难以根治性切除的肿瘤，而核医学科或内分泌科则认为LATC是碘难治性肿瘤
[11]。从疾病进程角度来看，LATC可以是术前或术后才发现的，伴有局部广泛侵犯和淋巴结或有远处转移的肿瘤
[12]，也可以是局部复发的肿瘤
[13]。从病理类型角度来看，LATC可以是分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC），也可以是低分化甲状腺癌（poorly differentiated thyroid cancer，PDTC）、高级别甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）
[14]。从分子特征角度来看，LATC是指携带高危基因（如：合并TERT启动子突变，ALK、NTRK基因融合等的多基因变异）的甲状腺癌
[14]。因此，国内主流观点认为LATC是指局部T4+N分期均有进展、侵袭或转移的，有或未出现颈部以外远转移（M0~1）的甲状腺癌。
2 LATC的来源
2.1 LATC的流行病学特点
DTC占所有LATC中的54%~94%
[15]，其中又主要以甲状腺乳头状癌（papillary thyroid cancer，PTC）为主，约占所有晚期甲状腺癌的52%~87.7%
[16-18]。尽管大多数DTC预后良好，但部分DTC一旦发展为局部晚期，则疾病特异性病死率上升，其中约有36%~47%的患者直接死于局部并发症（如气道阻塞、血管侵犯等）
[19]。
2.2 部分pT1a期肿瘤进展较快、有高侵袭性特征和高危基因突变
首先，从理论上讲，随着基因事件的累积使肿瘤获得逃避细胞凋亡、持续的血管新生以及近乎无限的增殖能力，局部晚期肿瘤均由直径较小的早期肿瘤进展而来
[20]。Williams等
[21]提出的一种早发多阶段甲状腺癌自然病史模型同样符合这一特征，一些肿瘤细胞在几十年的重复增殖后累积了更多的基因改变，老年患者更大的肿瘤具有更强的侵袭性，也因此，老年患者LATC更为多见。
美国纪念斯隆—凯特琳癌症中心队列研究
[22]发现，在接受主动监测5年后，PTC肿瘤直径增加≥3 mm的比例为12.1%，肿瘤体积增加≥50%的比例为24.8%。中国队列
[23]也发现，经过22个月的主动监测，pT1a期甲状腺癌直径增加≥3 mm的比例为11.2%，肿瘤体积增加≥50%的比例为51%。一项韩国开展的纳入1 177例接受主动监测的甲状腺微小乳头状癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）患者的多中心前瞻性队列研究
[24]显示，9.6%（68/706）的患者观察到疾病进展，预计2年和5年疾病进展率分别为5.3%和14.2%。以肿瘤直径增加≥3 mm和肿瘤体积增加≥2 mm×2 mm的标准，观察到的进展率分别为5.8%（41/706）和5.4%（38/706）。分别有1.3%（9/706）的患者发生新的淋巴结转移，0.4%（3/706）的患者发生甲状腺外侵犯。
第二，不同的pT1a期甲状腺癌自然病程差别较大，生物学行为存在差异。20%以上pT1a期肿瘤合并淋巴结转移
[25-27]，复发率远高于未出现淋巴结转移者
[28]。1.5%~6.2%的pT1a期肿瘤为高侵袭性病理亚型
[29-30]，其复发率是非侵袭性亚型的5倍
[29]。一项中国开展的纳入5 241例PTMC患者的回顾性研究
[31]显示，26%的PTMC病例发生中央区淋巴结转移，2.5%的PTMC病例发生侧颈区淋巴结转移，诊断时存在受累淋巴结是PTMC复发的预测因素。一项韩国开展的回顾性研究
[29]在纳入的11 570例PTC患者中确定了177种侵袭性PTC亚型，110例（62.1%）侵袭性PTC患者具有甲状腺外侵犯，7例（3.95%）侵袭性PTC患者出现复发。另一项中国开展的纳入4 923例PTC患者的回顾性研究
[32]显示，2 250例（45.7%）患者具有高风险病例特征，其中139例（2.8%）患者具有≥5枚淋巴结转移，140例患者存在淋巴结外侵犯。
第三，随着精准医学的快速发展，笔者对LATC形成的基因学有了新的认识，磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶b（PI3K-Akt）、丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）通路是主要受影响的两条通路
[33]。甲状腺癌的早期驱动事件包括BRAF
V600E突变和RAS样突变，晚期驱动事件包括TP53突变、TERT启动子突变、PI3K/PTEN/Akt途径基因突变和细胞周期基因突变/删失等。随着时间延长，甲状腺癌内不良分子事件不断积累
[34]，BRAF样PTC通常为典型或高细胞变异型PTC，更可能出现浸润性边界，在扩散到远处部位之前转移至淋巴结，并且对放射性碘（radioactive iodine，RAI）治疗相对耐受。相比之下，RAS样PTC为滤泡变异型，通常呈包裹状，可侵入血管并绕过区域淋巴结发生血行转移，而且更耐受RAI。一项对278例晚期DTC样本进行测序的研究
[35]显示，29.86%的样本具有融合基因（72例RET融合、7例NTRK融合、4例ALK融合）。对于成人DTC患者，与无融合癌基因患者相比，存在融合基因患者RET突变发生率更高，RAI难治概率更低。多变量分析显示，RET突变是RAI难治的主要影响遗传风险因素。另一项波兰开展的纳入430例PTMC患者的回顾性研究
[36]显示，6.7%（29/430）的PTMC患者存在BRAFV
600E突变与TERTC228T和/或TERTC250T突变的双突变。
3 LATC的成因分析
3.1 “低危PTMC”判定标准并未统一
对“低危PTMC”的评估不足、管理不规范可能是大部分LATC形成的关键原因，而目前pT1a期甲状腺癌的临床管理的确存在困境，其首要问题是早期低危PTMC的界定存在争议。日本《成人低风险甲状腺微小乳头状癌AS的适应证和策略的共识声明》
[37]认为，排除所有高危因素（淋巴结转移、远处转移、喉返神经侵犯、气管侵犯、高侵袭性病理亚型、年龄<20岁）的pT1a期甲状腺癌属于低危PTMC，2015版美国甲状腺协会（American Thyroid Association，ATA）《甲状腺结节和分化型甲状腺癌成人患者管理指南》
[6]将无临床明显转移或局部侵犯的PTMC定义为低危PTMC。相比之下，中国共识的标准更为严格，《甲状腺微小乳头状癌诊断与治疗中国专家共识（2016版）》
[38]指出，低危PTMC需同时满足以下条件：⑴ 非病理学高危亚型；⑵ 肿瘤直径≤5 mm；⑶ 肿瘤不靠近甲状腺被膜且无周围组织侵犯；⑷ 无淋巴结或远处转移证据；⑸ 无甲状腺癌家族史；⑹ 无青少年或童年时期颈部放射暴露史；《甲状腺良性结节、微小癌及颈部转移性淋巴结热消融治疗专家共识（2018版）》
[39]在此基础上增加了两个条件：癌灶不位于峡部和无多灶性甲状腺癌。在一项纳入778例PTMC患者的回顾性研究
[40]中，仅14.4%患者满足中国共识标准。综上，目前国际上对“低危PTMC”的定义还未达成共识，任重而道远。
3.2 术前超声、细针穿刺活检（fine needle aspiration，FNA）对pT1a期风险分层的判断存在局限性
术前难以精确识别低危pT1a期甲状腺癌。颈部超声在评估中央区淋巴结是否转移及有无被膜及腺外浸润方面仍面临挑战，这与检查者的主观判断、超声设备性能的局限性或肿瘤本身生物学特性等多种因素密切相关。一项纳入47项研究，包含31 942例甲状腺癌患者的Meta分析
[41]显示，超声成像对侧壁淋巴结转移的敏感度为73%（95%
CI=64%~80%），特异度为89%（95%
CI=80%~94%）；对中央区转移的敏感度仅为28%（95%
CI=21%~36%），特异度为95%（95%
CI=92%~98%）；对甲状腺外侵犯的敏感度为91%（95%
CI=81%~96%），特异度仅为47%（95%
CI=35%~60%）。另一项纳入19项研究，包含4 014例PTC患者的Meta分析
[42]显示，超声成像检测中央区淋巴结转移的敏感度和特异度分别为33%（95%
CI=31%~35%）和93%（95%
CI=92%~94%）；检测侧方淋巴结转移的敏感度和特异度分别为70%（95%
CI=68%~72%）和84%（95%
CI=82%~85%）。鉴于中央区淋巴结转移的发生率较高，超声成像的诊断效果仍存在局限性。
FNA细胞学诊断在准确识别高危亚型方面也是同样棘手。由于PTC肿瘤体积较小，FNA存在先天局限性，因此较难在最终手术病理检查前诊断出PTC亚型
[29]。一项回顾性研究评估了72例非侵袭性PTC患者的FNA诊断结果
[43]，结果显示，近一半（48.6%）PTC患者的FNA诊断亚型存在异议。目前开展的大多数细胞学诊断并未常规进行亚型分类，而取材操作者和病理医师的主观因素以及结节大小的客观因素都有可能对肿瘤的定性诊断及精确分型产生影响。细胞病理学家应加强鉴别腺瘤性增生、甲状腺炎和囊性病变的标准，以避免假阳性诊断。
3.3 国际指南诊疗降级趋势导致临床选择诊治方案更为保守
2015版ATA指南发布后，国际指南的治疗强度推荐均呈现出降级趋势，导致临床选择诊治方案更为保守。但初始治疗可选择非手术治疗，以及手术范围的缩小可能同时增加术后LATC形成的风险。2009版和2015版ATA指南建议在治疗复发风险较低的PTC时减少手术范围，并限制术后RAI的使用。2015版ATA指南对于部分<1 cm的PTC或PTMC，建议将主动监测作为治疗选择之一。此后，RAI在<4 cm的PTC或PTMC中的使用率下降，单纯接受甲状腺全切除术治疗的PTC比例增加
[44]。但管理方式的改变可能带来晚期甲状腺癌的增加，2020年美国加州癌症登记研究
[45]发现，区域淋巴结转移和肿瘤直径>1 cm的PTC年发病率都在增长，肿瘤直径>2 cm的患者病死率也在增加。韩国回顾性研究
[46]发现，韩国在甲状腺癌诊疗策略转向保守后，甲状腺癌的发病率从2012年的91.9/100 000人快速下降至2015年的50.6/100 000人，但特异性病死率从2013年的0.76/1 000人年上升至2018年的2.70/1 000人年，与同一时期发病率的显著下降形成对比。提示需要重新审视甲状腺癌的诊疗策略问题，并加强对高危甲状腺癌的早期识别和诊断。
保守的手术方式可能造成部分甲状腺癌患者在甲状腺腺叶切除术后需进行二次手术。美国一项回顾性研究
[47]中，纳入287例肿瘤直径1~4 cm，首次接受甲状腺腺叶切除术的甲状腺癌患者，其中122例（43%）患者经术后病理评估建议进行补充甲状腺切除术，而肿瘤直径1~2 cm的患者需进行补充切除术的比例为36%。美国开展的另一项纳入394例肿瘤直径1~4 cm甲状腺癌患者的回顾性研究
[48]显示，为接受RAI辅助治疗，19.5%（29/149）术前符合甲状腺腺叶切除术条件的患者，术后应接受补充甲状腺切除术。中国台湾开展的一项研究
[49]同样提示相似的结果，57%的患者经病理评估后需行补充甲状腺切除术。所以，目前针对“低危PTC”的最佳或合理手术方式其实仍无标准答案。
3.4 热消融治疗尚存争议
在没有客观且确定的手段于术前区分甲状腺结节是否为pT1a期、是cN0还是pN1的情况下，就积极推广与开展热消融治疗也是目前存在于“低危癌”管理中的巨大缺陷与隐患
[50]。热消融治疗主要用于经规范手术治疗后出现的、不适合再手术的复发转移病灶，是手术治疗的一个补充，其清除病灶、降低甲状腺球蛋白、消融治疗后转移情况及复发率与手术相似。射频消融（radiofrequency ablation，RFA）用于原发性甲状腺癌的初始治疗，可能发生癌灶残留和淋巴结转移灶遗留，对于具有多灶性特点的PTC增加了残留风险
[51]。国内一项研究
[50]，纳入了21例经RFA治疗后病理证实为PTC的患者，术中发现，有78.6%的恶性结节出现了局部粘连或侵犯甲状腺周围组织结构；术后病理报告提示，33.3%为双叶癌，47.6%存在中央区淋巴结转移，9.5%存在侧颈区淋巴结转移。这提示RFA治疗PTC原发癌灶可能不彻底，同时可出现淋巴结转移灶遗留，即使在肿瘤直径≤1 cm的病灶中也是如此。在治疗可手术的原发性PTC患者时，应慎用热消融治疗。
近期发布的《甲状腺乳头状癌热消融治疗专家共识（2024版）》
[52]并未纳入外科领域专业学会，不能充分体现多学科专家意见，立场可能存在“先天不足”，而专家的构成比例可能会影响最终推荐意见的形成。此外，该共识的推荐条款将热消融作为T1aN0M0 PTC的一线治疗方法之一，但作为支持证据的3项Meta分析质量并不高，其纳入的研究以回顾性研究为主，研究异质性较大，随访时间不足，也缺乏热消融治疗与手术和积极监测队列的对比。因此，从甲状腺肿瘤外科医师的角度，将热消融作为T1aN0M0 PTC的一线治疗方法之一并不符合高质量证据要求，并且热消融不是处理原发性PTC的根治性治疗手段
[53]。热消融作为在低危PTC中的探索性治疗手段，应规范其运用指征，该共识的推出对未来LATC的影响值得关注。
4 小结与展望
LATC的成因尚不明确，尽管目前存在大量关于“过度诊治”现象的批评，但规范的早诊、早治也许是防止出现LATC的关键举措。对pT1a期甲状腺癌的诊断评估不足、治疗及随访欠规范
[54]可能是导致LATC形成的重要原因。2023年美国癌症研究协会
[55]提出，在局限性病变或早期局部晚期筛查出肿瘤，确诊后立即给予恰当治疗，治愈可能性高；而晚期筛查出肿瘤，确诊后立即给予恰当治疗，治愈可能性相对较低。
虽然近年来国内在甲状腺癌研究进展和指南共识发布方面已有较多进步，但是受限于多方面因素，目前相关指南共识中的诊治推荐的执行力度仍与欧美国家存在差距。相比于欧美国家的甲状腺癌患者，国内甲状腺癌患者仍存在许多未被满足的诊治需求。未来有必要进一步推广甲状腺癌相关指南共识中的标准化诊治流程，提高临床医师对低危癌的早期、精准识别和规范管理的水平，从源头上防止大部分LATC的形成。对于LATC患者则需进行全面的评估，综合新辅助治疗后的手术完全切除，进一步提高整体生存率和生活质量。临床医师应专注于提高原创性研究水平和理论水平，更有必要提高相关指南共识的践行力度，避免“纸上谈兵”，真正改善甲状腺癌患者的治疗结局。
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