甲状旁腺全切除术联合前臂甲状旁腺自体移植术治疗继发性甲状旁腺功能亢进的临床效果

Clinical outcomes of total parathyroidectomy with forearm autotransplantation in the treatment of secondary hyperparathyroidism

摘要

背景与目的 继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）是慢性肾脏病（CKD）常见且难治的并发症，严重影响患者生活质量和预后。对于药物治疗无效者，手术干预是目前较为有效的治疗方式。本研究旨在评估甲状旁腺全切除术联合前臂甲状旁腺自体移植术（tPTX+AT）治疗CKD并发SHPT的临床疗效与安全性。 方法 回顾性分析2020年1月—2023年6月在广东省高州市人民医院接受tPTX+AT手术的40例CKD并发SHPT患者，收集其术前及术后不同时间的全段甲状旁腺激素（iPTH）、血磷、血钙、碱性磷酸酶（ALP）、骨密度（BMD）等指标变化，观察术后症状缓解情况、术后并发症及随访结局。 结果 术中共切除158枚甲状旁腺，38例患者成功切除4枚，2例仅切除3枚。患者术后iPTH、血磷、血钙及ALP水平均较术前明显下降（均P<0.05），术后3个月BMD较术前明显升高（P<0.05）；术后3个月骨痛、皮肤瘙痒、不宁腿综合征等症状均明显改善（均P<0.05）。术后出现低钙血症34例（85.0%），1例出现一过性喉返神经损伤，1例出现喉上神经损伤，均经治疗后缓解。2例仅切除3枚甲状旁腺的患者术后表现为持续性SHPT，iPTH值水平仍高（分别为457 pg/mL、609 pg/mL），临床症状部分缓解，经药物治疗后控制相对理想，无需再次手术。 结论 tPTX+AT能有效纠正SHPT患者的矿物质代谢紊乱，改善BMD和临床症状。术中甲状旁腺切除彻底率高，自体移植技术成熟，尽管术后低钙血症发生率较高，但总体并发症可控，术式安全性和短期疗效较好，是治疗难治性SHPT的有效方法。

Abstract

Background and Aims Secondary hyperparathyroidism (SHPT) is a common and difficult-to-treat complication of chronic kidney disease (CKD), significantly impairing patients' quality of life and prognosis. For patients who respond poorly to medical therapy, surgical intervention remains an effective treatment option. This study aimed to evaluate the clinical efficacy and safety of total parathyroidectomy with forearm autotransplantation (tPTX+AT) in the treatment of CKD-related SHPT. Methods A retrospective analysis was conducted on 40 patients with CKD complicated by SHPT who underwent tPTX+AT in Gaozhou People's Hospital between January 2020 and June 2023. Changes in intact parathyroid hormone (iPTH), serum phosphorus, calcium, alkaline phosphatase (ALP), and bone mineral density (BMD) were recorded preoperatively and at multiple postoperative time points. Postoperative symptom relief, complications, and follow-up outcomes were also analyzed. Results A total of 158 parathyroid glands were removed during surgery. Among the patients, 38 had four glands successfully excised, while two had only three glands removed. After operation, levels of iPTH, phosphorus, calcium, and ALP decreased significantly compared to preoperative values (all P<0.05), and BMD increased significantly at 3 months (P<0.05). Symptoms such as bone pain, pruritus, and restless leg syndrome improved markedly by 3 months postoperatively (all P<0.05). Hypocalcemia occurred in 34 cases (85.0%); one patient experienced transient recurrent laryngeal nerve injury and one had superior laryngeal nerve injury, both of which resolved after treatment. The two patients who had only three glands removed exhibited persistent SHPT postoperatively, with iPTH levels of 457 pg/mL and 609 pg/mL, respectively. Although their symptoms improved partially, the condition was medically controlled without the need for reoperation. Conclusion tPTX+AT can effectively correct mineral metabolism disorders and improve BMD and clinical symptoms in SHPT patients. The procedure achieves a high rate of complete gland resection and stable autograft function. Although postoperative hypocalcemia is common, overall complications are manageable. This surgical approach is safe and effective for the treatment of refractory SHPT.

Graphical abstract

关键词

甲状旁腺切除术 / 移植，自体 / 甲状旁腺功能亢进症，继发性

Key words

Parathyroidectomy / Transplantation, Autologous / Hyperparathyroidism, Secondary

继发性甲状旁腺功能亢进（secondary hyperparathyroidism，SHPT）为常见慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的并发症，出现持续性高磷、高钙或低钙血症，极易引发机体多系统损伤，严重影响患者的生活质量和长期生存^[1-2]。随着医疗条件和血液透析技术不断提高，CKD患者生存时间显著延长，SHPT的发病率逐年升高^[3]，其危害性也日益突出。对于内科治疗效果不佳的难治性SHPT患者，手术治疗是其有效的治疗手段，但需尽可能考虑降低手术并发症及持续SHPT发生率，还需考虑保留足够的甲状旁腺功能以备潜在的肾移植可能，手术方式包括甲状旁腺次全切除、甲状旁腺全切除、甲状旁腺全切除联合前臂甲状旁腺自体移植术（total parathyroidectomy with forearm autotransplantation，tPTX+AT）^[4-5]，目前尚无充分的依据证明何种手术方式更佳，具体方式根据患者个体化情况及医师经验选择。本研究对CKD并发SHPT患者进行tPTX+AT术治疗，分析该术式对SHPT的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 基线资料

选取2020年1月—2023年6月广东省高州市人民医院收治的CKD并发SHPT患者为研究对象。纳入标准：(1) 经临床诊断确诊为CKD并发SHPT^[6]；(2) 行内科保守治疗无明显效果，持续高钙血症或高磷血症；(3) 符合手术指征，并择期展开手术治疗；(4) 持续性全段甲状旁腺激素（intact parathyroid hormone，iPTH）值>800 ng/L（参考值15~65 ng/L）；(5) 存在严重临床疾病症状，如骨质疏松、肌无力、骨关节痛、皮肤瘙痒等；(6) 颈部彩超显示存在1个或以上甲状旁腺增大且直径>1 cm。排除标准：(1) 原发性甲状旁腺功能亢进；(2) 存在认知功能障碍、沟通障碍、精神障碍；(3) 存在严重营养不良、炎症情况或感染；(4) 存在心、肺、脑严重功能障碍、凝血功能异常、合并恶性肿瘤疾病等疾病不耐受全身麻醉；(5) 中途退出此次研究或临床资料不完整。根据纳排标准，纳入此次研究的40例CKD并发SHPT患者，其中男性患者18例、女性患者22例；年龄25~71岁，平均年龄（45.36±3.12）岁；其中原发性疾病为梗阻性肾病4例、慢性肾小球肾炎25例、高血压肾损伤8例、糖尿病肾病2例、多囊肾1例。本研究经高州市人民医院伦理委员会批准，豁免知情同意。

1.2 方法

1.2.1 术前准备

(1) 常规进行血钙浓度、血磷浓度、iPTH、骨密度（BMD）等测定。(2) 术前常规行甲状旁腺、甲状腺超声检查、颈部CT平扫加增强扫描检查定位，CT增强后当天即行血液透析减少增强剂等毒素；^99mTc-MIBI双时相平面显像对甲状旁腺病变的诊断及异位甲状旁腺的发现有较高的价值，但有一定的假阴性及假阳性率，我院未配备该机器而未行该检查；颈部超声（图1A）及CT（图1B）均提示至少1枚甲状旁腺增大且直径>1 cm或最大体积>500 mm³；合并甲状腺结节者同时术前彩超检查评估甲状腺，可通过细针穿刺针吸细胞学检查明确甲状腺结节性质，如合并甲状腺癌等需外科治疗的疾病，尽量同期进行手术治疗。(3) 血常规、凝血常规评估患者贫血、凝血功能情况，常规进行心电图、心脏超声、脑利尿钠肽、心肌酶评估心功能情况，胸片、肺功能检查等排除肺部感染，积极调整肺功能状态。(4) 控制高血压，术前血压控制在180/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以下。(5) 术前常规行4 h血液透析，术前1 d给予无肝素血液透析治疗。

1.2.2 手术方法

患者全身麻醉后，于胸骨上窝一横指处沿皮纹作长度约6 cm弧形切口，逐层分离机体皮肤、皮下组织，向下分离皮肤至胸骨上窝，向上分离至甲状软骨。沿颈白线将颈前组织、颈前肌群打开直至甲状腺包膜处，于双侧甲状腺外科包膜内将甲状腺上下极游离，牵拉甲状腺至内前方，内翻甲状腺（图2A），显露气管食管沟，在气管食管沟间寻找可疑甲状旁腺予以切除，保持甲状旁腺包膜完整（图2B），冰盐水浸泡以备移植；如术中未探及所有的4枚甲状旁腺，进一步探查胸腺、气管后方、甲状腺腺体内等异位甲状旁腺好发部位，经颈部手术切口切除可及的胸腺，并完整切除颈部中央区淋巴脂肪组织。将可疑甲状旁腺组织切取一部分送按位置标示送冷冻病理检查，明确为甲状旁腺组织，颈部常规放置引流管后缝合切口。取外观相对正常、体积最小的腺体约“绿豆”大小（重量约30~60 mg）剪切成直径约1 mm的颗粒待移植；在机体非动静脉内瘘侧肢前臂桡侧距肘关节约5 cm处作一长约2.0 cm切口，将其种植于肱桡肌肉间，用不可吸收线缝合固定2针，以作以后可能复发需要切除时的标记，可吸收线缝合皮肤。

1.2.3 术后处理

术后密切观察患者生命体征，注意有无声音嘶哑、呛咳、呼吸困难、手足面麻木抽搐等情况。术后24~36 h内即行血液透析，使用钙浓度为1.50~1.75 mmol/L的透析液，术后48 h内至少每隔12 h监测血钙，低血钙者常规静脉输注或微泵持续输注葡萄糖酸钙，并餐间口服碳酸钙，3~9 g/d，分2次服用，口服骨化三醇0.5~2 μg/d。待患者血钙持续>1.8 mmol/L，可逐渐减少静脉补钙量过渡至完全口服补钙。

1.3 评价指标

于术前与术后1 d、1周、1个月、3个月，检测患者的血生化指标水平，并作对比分析，具体指标包括iPTH、血磷、血钙、碱性磷酸酶（ALP）；术前与术后3个月采用双能X线吸收检测法（dual energy X-ray absorptiometry，DXA）测量患者正位腰椎L1~L4 BMD测量值并做对比分析。

对本次研究患者随访3个月，记录本次研究患者术前与术后3个月各疾病症状发生情况，常见有骨痛、皮肤瘙痒、不宁腿综合征、异位钙化、肌无力伴萎缩五种症状。骨痛的疼痛评估采用视觉模拟评分；尿毒症皮肤瘙痒的定义及诊断参考Narita等^[7]的方法。按照2014年国际不宁腿综合征研究小组^[8]诊断标准及不宁腿综合征严重程度评估量表评判不宁腿综合征及严重程度^[9]；异位钙化通胸腹部平片、心脏彩超检查，检查脊柱、肋骨、胸骨及心脏瓣膜、大血管，评估其是否有异常钙化；肌无力伴萎缩通过测量上臂肌肉力量检查及肌肉围度测量评估。

1.4 统计学处理

数据采用SPSS 20.0处理，计数资料以例数（百分比）[n（%）]表示，比较采用χ²检验作数据比较；计量资料以均数±标准差（\overline{x}\pm s）表示，比较采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结　果

2.1 病理检查

全组40例患者中，术中切除4枚甲状旁腺患者38例（95.0%）；其余2例（5%）患者术中仅切除甲状旁腺3枚/例，无法找到异位的甲状旁腺者行双侧颈部中区淋巴结清扫术，为避免术后的永久甲状旁腺功能减退和顽固性低钙血症，全部患者均行甲状旁腺自体移植；合并甲状腺癌患者1例（2.5%），同期行单侧甲状腺癌根治术治疗。40例患者共切除甲状旁腺158枚，病理报告甲状旁腺增生149枚，甲状旁腺腺瘤9枚。

2.2 术后并发症

1例（2.5%）患者术后出现一过性喉返神经损伤，表现为声音嘶哑；1例（2.5%）患者术后出现一过性喉上神经损伤，表现为喝水呛咳；术后低钙血症者34例（85.0%），表现为四肢及脸面部麻木，个别患者出现手足抽搐，血钙为1.61~2.04 mmol/L，积极补钙及活性维生素D等对症处理后症状均好转。患者均未出现术后血肿、出血，无呼吸、吞咽困难等并发症，在住院期间内无死亡。

2.3 术前、术后SHPT患者的血生化指标、BMD水平

与术前比较，SHPT患者术后1 d、1周、1个月、3个月的iPTH、血磷、血钙指标值均下降，差异有统计学意义（均P<0.05）；患者术后1周ALP指标值有所下降，但差异无统计学意义（P>0.05），但术后1、3个月患者ALP指标值均下降，差异有统计学意义（均P<0.05）；患者术后3个月BMD测量值明显升高，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。

2.4 术前、术后3个月SHPT患者各疾病症状发生情况

与术前比较，术后3个月SHPT患者骨痛、皮肤瘙痒、不宁腿综合征等疾病症状发生率均下降，差异有统计学意义（P<0.05）。异位钙化及肌无力伴萎缩发生率减少，但差异无统计学意义（P>0.05）（表2）。

2.5 术后随访

随访的40例患者中，2例（5%）为持续性SHPT，均为仅切除3枚甲状旁腺的2例患者，考虑存在1枚异位甲状旁腺，但术后影像检查未证实异位旁腺存在，患者术后症状改善不佳，术后3个月显示iPTH值分别为457 pg/mL、609 pg/mL，但骨痛症状仍有较明显的缓解，给予药物治疗，iPTH水平能降至相对理想水平。1例患者术后3个月仍为持续性甲状旁腺功能减退（低于15 pg/mL），考虑与自体移植的旁腺组织偏少或移植后细胞成活较少有关，出现持续低血钙症状，须长期补充钙剂。术后3个月复查检测患者血清iPTH与电解质，各项指标稳定；患者术前的骨痛、皮肤瘙痒、不宁腿综合征症状明显缓解，异位钙化、肌无力伴萎缩随访期间无进行性加重。

3 讨　论

SHPT为CKD患者常见并发症之一，主要表现为肾性骨营养不良、矿物质代谢紊乱、血管钙化等，引发多系统性损伤同时严重影响患者的生活质量^[10-12]。因此，临床救治时需给予足够重视并选取有效、安全救治方案。临床治疗SHPT的手术方式有甲状旁腺次全切除术、甲状旁腺全切除不伴移植、tPTX+AT术，以上术式均有效，其中tPTX+AT术的临床治愈率高^[13]，且避免了患者出现持续低钙血症而需要终身补钙，种植旁腺时取病变最不明显的旁腺约30~60 mg，剪切成1 mm×1 mm×1 mm颗粒，均匀种植于非透析前臂肱桡肌内。因患者尿毒症引起甲状旁腺功能亢进细胞增生的因素仍存在，因而有很高的移植物的成活率^[14]，同时疾病复发率低，术后疾病症状好转，且血钙、血磷以及iPTH改善明显^[15-16]。指南建议行tPTX+AT术，若后期患者因移植物增生导致甲状旁腺功能亢进复发时，可在局麻下行前臂移植物切除，大大降低再次麻醉与手术的相关风险及费用；而若为甲状旁腺次全切除术或甲状腺自体移植于胸锁乳突肌内而复发的患者，再手术的难度则较大，患者长期透析一般状况都较差，麻醉风险大，手术风险高，故应尽可能减少再次手术的发生率^[17-18]。杨柳等^[19]基于真实世界数据的研究，对于血液透析合并难治性SHPT患者，手术治疗方案较拟钙剂西那卡塞药物治疗更有经济性，且效果稳定。胡菂菂等^[20]研究显示，该术式可比较有效地改善尿毒症继发性SHPT患者的心室结构及心脏功能，同时降低患者的全因死亡率。结合本次研究数据，开展tPTX+AT术，CKD并发SHPT患者术后1 d iPTH即有明显的下降，术后1 d、1周、1个月、3个月iPTH、血磷、血钙等指标值较术前均明显下降，BMD测量值则明显的升高，骨质疏松减轻，本研究不足之处为仅统计了BMD测量值，未使用WHO推荐的骨质疏松诊断标准转换为同种族t值或Z值^[21]进行对比。患者术后骨痛、皮肤瘙痒、不宁腿综合征等疾病症状发生率明显降低，差异有统计学意义（P<0.05）；异位钙化、肌无力伴萎缩例数有所减少，差异无统计学意义（P>0.05）。一项针对透析患者的前瞻性研究^[22]提示，高iPTH水平与SHPT患者瘙痒评分呈显著正相关；于倩等^[23]也指出，PTH为慢性肾衰竭患者SHPT患者的独立危险因子，故甲状旁腺切除术后降低PTH可有效改善患者皮肤瘙痒症状。终末期肾脏病患者的血管钙化程度与骨活性降低和动态骨病有关，骨重塑的减少与衰老的甲状旁腺活性明显降低相关^[24-26]。分析tPTX+AT手术方式的优势可知，通过术前精准定位，术中确切辨认甲状旁腺，可提升手术整体有效性和安全性^[27]；但本次研究因条件所限，术前患者未行^99mTc-MIBI双时相平面显像检查，但结合术前超声及CT检查，术中全面仔细的探查，仍有38例患者（95%）可探查到4枚增生的甲状旁腺并予切除，提示部分基层医院即使缺少^99mTc-MIBI双时相平面显像检查等仪器，由经验丰富的医生操作仍能达到较高的甲状旁腺切除率。另一方面，手术过程中将甲状旁腺全部切除，并选取部分甲状旁腺组织作前臂的自体移植，在确保手术治疗效果的同时进一步提高手术安全性和有效降低术后并发症发生率，同时为潜在的肾移植患者保留了必要的甲状旁腺功能^[28]；即使SHPT复发时，亦可在局麻下行前臂移植物的切除，再次手术的风险及费用都相对可控。外科手术是治疗晚期SHPT唯一有效的主要治疗手段^[14,29]，但目前仍存在手术方式尚不统一，手术适应证尚不明确，围术期风险及复发率较高等问题，手术在临床治疗中还未能得到广泛应用。本研究发现，tPTX+AT术治疗SHPT可有效改善患者血生化指标，提高BMD测量值，并缓解患者由于SHPT引起的各种临床症状，中短期疗效均较好，是治疗难治性SHPT安全、有效的方法，有较好临床价值。本研究存在一些不足之处，样本量少，随访时间短，无法评价手术带来的最大获益，今后需要更大样本、更全面指标并通过较长随访时间来综合评价该术式的疗效。

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基金资助

广东省医学科研基金资助项目(B2021122)