China Journal of General Surgery, 2025, 34(3):546-554.
胰腺癌（pancreatic carcinoma，PC），作为胰腺肿瘤中普遍且常见的一种，具有极高的恶性特性，在诊断和治疗上都极具挑战性。2024年发布的全球癌症数据
[1]显示，2022年全球新发PC为51.05万例，死亡46.70万例，病死率位于所有恶性肿瘤的第6位。尽管手术切除和化疗可在一定程度上治疗PC，但仍伴有复发率高，预后差的风险。鉴于常规疗法的局限性，探索更安全有效的治疗方案，以提升PC的临床治疗效果显得更为重要。本文对PC系统治疗的重要研究结果进行汇总，从化疗、靶向治疗、免疫治疗三个方面进行分析与讨论，整合并梳理新型治疗方式治疗PC的可能机制，旨在为临床治疗PC患者提供借鉴。
1 化 疗
全身系统化疗一直是晚期PC的标准治疗
[2]，目前临床治疗PC仍依赖于以吉西他滨（gemcitabine，GEM）为基础的单一药物化疗，或结合其他药物[如GEM联合白蛋白结合型紫杉醇（GNP）或FOLFIRINOX（氟尿嘧啶、钙叶酸、伊立替康联合奥沙利铂）]的多药联合化疗方案。但在实际应用中，它们往往无法达到预期疗效。随着新疗法的不断涌现，转化治疗在肝细胞癌、结直肠癌和胃癌等消化系统恶性肿瘤领域已显示出一定的成效。因此，新辅助治疗、中医与化疗的结合以及转化治疗，现已成为PC治疗研究的焦点。
1.1 新辅助治疗
术前新辅助治疗可有效地提高R
0切除率、缩小肿瘤、延长患者的总生存期（overall survival，OS）。在当今的临床治疗领域，FOLFIRINOX新辅助化疗方案已在提高肿瘤的手术切除率，改善患者预后方面展现出巨大潜力。Versteijne等
[3]进行的一项PREOPANC研究结果表明，对于可切除或临界可切除PC，术前以GEM为基础的新辅助放化疗对比直接手术可将意向治疗人群的中位生存期（median overall survival，mOS）从14.3个月延长至15.7个月，且5年OS率差异显著（20.5%
vs. 6.5%，
P=0.025），优于手术切除联合化疗组。Ghaneh等
[4]通过ESPAC5研究发现，与直接手术组相比，接受新辅助治疗组的1年OS率显著提高（
P=0.002）。其中，GnP组的1年OS率为79%，而FOLFIRINOX组为84%，两者在临界可切除PC治疗上均具有显著获益。此外，已有研究
[5]综合了7个随机对照试验（randomized controlled trials，RCT），通过Cochrane系统评价和Meta分析揭示，与优先手术组比较，新辅助治疗组R
0切除率增加（95%
CI=1.35~2.02），手术切除率降低（95%
CI=0.84~0.98）。日本学者还有报道“艾斯万”的单药化疗方案，效果很好，但目前尚无法复制重复。新辅助治疗在PC临床治疗领域展现出较好的效益，它能够显著提高患者R
0切除率，延长患者mOS，改善患者生存质量。然而，新辅助治疗也面临着可能导致肿瘤组织纤维化，引起局部炎症和组织粘连等问题，其临床价值还需通过进一步的研究评估确认。
1.2 中医联合化疗
尽管化疗治疗PC具有良好的效益，但不可避免产生一定的耐药性和毒副作用，影响PC患者的临床获益，此时中医联合化疗在逆转耐药性和降低毒副作用方面展现出了显著优势。PC属于中医“积聚”范畴，PC术后发生腹泻属于中医“泄泻”范畴
[6]，麝香酮（muscone，MUS）是麝香的主要活性单体
[7]，温脾化瘀方结合麝香灸治疗能显著降低癌胚抗原、IL-6、TNF-α等因子水平，提高CD4
+、CD8
+水平和KPS评分，具有良好的抗PC作用
[8]。赵云义等
[9]对137例晚期PC患者进行临床分析，发现中药治疗组总控制率显著高于对照组（84.06%
vs. 69.12%），证明柴芍六君子汤加味方联合替吉奥治疗在治疗晚期PC方面具有良好的作用。Wang
[10]等通过研究证明，高浓度的花婵素可通过下调TGF-β/Smad2/3通路的活性来抑制肿瘤微环境基质的形成，为临床治疗PC提供新思路。张文科等
[11]纳入28项临床RCT，通过Meta分析证明中医药联合化疗能提高临床Ⅲ~Ⅳ期PC的治疗有效率，同时降低肿瘤标志物水平。此外，柴胡桂枝干姜汤加味
[12]、鳖甲煎丸
[13]、槲皮素
[14]、山奈酚
[15]、白花蛇舌草
[16]等药物也在抗肿瘤方面具有较好的临床价值。虽然中医在一些临床研究中显示出有希望的结果，但仍需开展多中心大型队列及安慰剂双盲RCT，进一步证明中医联合化疗的有效性和安全性。
1.3 转化治疗
在PC的诊断过程中，传统医学观点通常建议对转移性胰腺癌（metastatic pancreatic cancer，mPC）患者实施姑息性全身化疗。但Hank等
[17]在对173例接受转化治疗后进行手术探查的mPC患者进行分析时，发现接受了根治性手术治疗的93例患者OS比未接受根治性手术治疗的患者有显著延长（
P<0.001）。Kunzmann等
[18]通过临床试验评估了GnP与序贯FLOFIRINOX方案的转化疗效，结果证明接受GnP治疗患者的手术转化率与接受序贯FLOFIRINOX治疗患者的手术转化率相当（35.9%
vs. 43.9%，
P=0.38）。此外，已有研究
[19]证明CT放射组学、DNA突变和基线CA19-9的多模式组合可以预测局部晚期PC转化治疗的疗效。由此可见，PC患者在转化治疗后均能从新辅助化疗中获益，但常规的胰腺增强CT和MRI检查仍难以精确地评估肿瘤的边界和关键血管受影响的程度。因此，需要更详尽的影像学检查，以精准评估肿瘤的侵袭范围和血管的变异情况，进而为个体化的血管切除和重建方案提供依据。
2 靶向治疗
2.1 抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）靶向治疗PC
ADC是一类新型靶向抗肿瘤药物，利用抗体与肿瘤相关抗原之间的特异性结合作用，将细胞毒性药物选择性递送至肿瘤部位，在实现对肿瘤细胞的高效杀伤作用的同时降低对正常组织的毒副作用，是近年来肿瘤靶向治疗的研究热点
[20]。ADC主要由三个核心组成部分构成：特异性识别肿瘤细胞表面抗原的单克隆抗体，用于消灭癌细胞的有效载荷，以及作为桥梁连接抗体与有效载荷的连接子。研究
[21]发现通过构建靶向TPBG和EGFR的双特异性ADC，能更显著提高细胞系结合能力，增强了对肿瘤的体内外杀伤效果，具有广阔的药物开发前景。另有研究
[22]将抗MUC1单克隆抗体与GEM纳米球（MUC1-GEM-PBCA-NP）偶联，发现治疗组的肿瘤抑制率为72.69%，细胞杀伤力和细胞凋亡率均显著高于其他组（
P<0.05）。此外，在Trop-2阳性胰腺癌细胞株（Capan-1）的小鼠异种移植瘤模型中，400 μg/kg的剂量每周给药2次，可观察到显著的肿瘤消退现象
[23]，尽管早期临床研究数据已揭示ADC在PC治疗领域具备潜在的应用前景，然而，PC复杂的肿瘤微环境以及ADC自身的特性，使ADC在临床PC治疗中面临诸多挑战。因此，尚需进一步的实验研究来证实其在临床治疗中的实际效果。
2.2 纳米药物靶向治疗PC
纳米药物具有协同增强免疫激活的潜力，能更有效地增强抗原呈递、特异性杀伤免疫细胞，在治疗PC方面展现出巨大潜力。研究
[24]证明，载Erastin的含铁纳米药物PTFE NPs可以通过利用Fe
3+的生物效应改变免疫抑制的微环境，影响细胞内的氧化还原平衡，为实现对PC的高效协同治疗开辟了新的途径。刘刚等
[25]通过研究发现纳米递送平台MLP@DHA&Ce6可结合近红外光响应，促进光动力治疗和化学动力治疗的协同作用，缓解肿瘤微环境的缺氧状态。同时，释放的Mn
2+与DHA反应生成更多活性氧物质，诱导PC细胞凋亡，展现出PC治疗的新潜力。Wang等
[26]通过研究发现纳米颗粒介导的靶向成纤维细胞的递送系统能够降低肿瘤表型百分比，增强细胞凋亡及降低肿瘤组织中胶原、α-SMA和胶质瘤相关癌基因1（GLI-1）的表达，在临床治疗PC有较好前景。Lin等
[27]通过制备Ce6@MSN-Fe3O4/GEM@DPM纳米颗粒并进行结构分析，证明携带GEM的介孔二氧化硅基纳米药物共递送系统具有细胞毒性作用，为PC的临床治疗提供新的研究思路。总而言之，纳米药物具有良好的生物相容性和稳定性，能够实现靶向递送和精准释放药物，为临床应用提供了可能。未来的研究需要关注其长期的生物分布、代谢和潜在的毒性问题，以确保其在人体内的安全性和有效性。
2.3 基因靶向治疗PC
PC的发生主要是由于致癌基因KRAS以及癌症控制基因（包括CDKN2A、TP53和SMAD4）的体细胞突变所引起的。这些基因的突变会导致细胞的正常生长和分裂机制失控，进而引发PC的发生。KRAS
G12C是目前治疗最为成熟的靶点，Sotorasib是一种高选择性KRAS
G12C抑制剂，研究
[28]通过对38例既往至少接受过一线系统治疗的mPC患者分析，发现肿瘤客观缓解率和疾病控制率都有所提高，表明Sotorasib在伴有KRAS
G12C突变的晚期PC患者中具有良好的抗癌活性。CDKN2A是细胞周期负调节因子，该基因突变会使机体失去对细胞周期的正常调控，导致细胞无限制地分裂。因此，早期识别具有致病性种系CDKN2A变异患者有助于降低PC患者病死率，提高患者生存质量
[29]。CDK4/6是CDKN2A缺陷肿瘤潜在治疗靶点之一，可通过抑制CDK4和CDK6的活性，有效阻断细胞G1/S期的转换。TP53是PC中最常见的肿瘤抑制因子，能够监控细胞内的DNA损伤情况，清除异常细胞，在阻止癌细胞扩散和转移方面起到重要作用。SMAD4基因的突变则会影响细胞对生长因子信号的响应，SMAD4缺陷可通过促进自发性DNA损伤和刺激STING介导的I型干扰素信号传导，从而激活1型常规树突状细胞和CD8
+ T细胞以控制肿瘤，从而显著增加肿瘤细胞免疫原性
[30]。此外，BRCA1/2也是PC发生的高危基因。有研究
[31]纳入3 184个BRCA1和2 157个BRCA2家庭数据，统计发现BRCA1/2突变与PC发生相关（95%
CI=1.51~3.68），可用于癌症风险估计，以实现有效的癌症风险管理。另有文献
[32]报道，亚甲基四氢叶酸脱氢酶1（MTHFD1）在PC组织中表达上调，明显高于正常组织（
P<0.05），且与其不良预后明显相关（
P=0.007），有望成为判断胰腺癌预后的重要指标。因此，针对PC的基因靶向治疗策略具有广阔的研究前景和巨大的潜力，基因靶向治疗有望成为未来临床治疗PC的重要手段之一。
2.4 单抗药物靶向治疗PC
尼妥珠单抗是一种人源化单克隆抗体，能与表皮生长因子（epidermal growth factor receptor，EGFR）受体竞争性结合，通过抑制酪氨酸激酶激活，影响肿瘤细胞增殖和凋亡，并提升肿瘤细胞对化疗药物敏感性，进而改善癌症治疗效果。Qin等
[33]进行了一项前瞻性临床Ⅲ期研究，结果显示尼妥珠单抗联合GEM组患者OS为10.9（95%
CI=5.6~16.3）个月，且在31个月的随访中，尼妥珠单抗-GEM的限制性平均无病生存时间为8.08（95%
CI=5.20~10.94）个月，显著高于对照组。Li等
[34]对98例晚期PC患者进行回顾性研究发现，尼妥珠单抗联合GEM的疗效显著优于对照组，在晚期PC患者中表现出更高的OS率和更低的CA724、CA19-9和CEA水平。因此，尼妥珠单抗在胰腺癌治疗中的应用，为患者提供了新的治疗选择，具有重要的临床意义。贝伐珠单抗是一种重组人源化单克隆抗体，能够特异性结合血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）并阻断其生物活性，抑制VEGF介导的肿瘤血管生成，从而增加化学治疗药物与免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICI）的传递，改善肿瘤免疫微环境，有效逆转肿瘤微环境的免疫抑制剂状态。有研究
[35]汇总分析了7项GEM前瞻性临床试验，发现接受贝伐珠单抗治疗的PC患者，mOS显著延长（10.2个月
vs. 4.1个月，
P=0.000 1）且疾病控制率降低（71%
vs. 46%，
P=0.007）。此外，贝伐珠单抗已在结直肠癌
[36-37]、卵巢癌
[38]等多种实体瘤的治疗中显示出显著的疗效；一项纳入154例BRCA1或BRCA2突变的mPC患者的前瞻性RCT发现，奥拉帕利组的OS显著长于安慰剂组（7.4个月
vs. 3.8个月，95%
CI=0.35~0.82，
P=0.004），且疾病病死率更低
[39]。国外也有POLO研究
[40]证明，与安慰剂组相比，奥拉帕利组PC患者3年OS率更高（33.9%
vs. 17.8%），进一步证明单抗药物在靶向治疗PC方面具有非常光明的前景，为未来的研究和临床应用提供了重要的理论基础和实践指导。
3 免疫治疗
免疫疗法主要涵盖ICI、肿瘤疫苗以及过继治疗等方法
[41]。现今，免疫疗法联合化疗及靶向治疗在多种实体瘤的治疗中显示出显著的效果，它们正在改变着癌症治疗的传统格局，为PC患者提供新的治疗选择，有助于延长患者OS，改善患者生活水平。
3.1 免疫检查点疗法
免疫检查点是免疫系统中用来保持免疫平衡，防止免疫细胞攻击自身正常组织的调节机制
[42]。PD-1/PD-L1和CTLA-4是最常见的靶向免疫检查点。ICI能够通过与PD-1/PD-L1和CTLA-4蛋白竞争性结合，阻断其传导通路，增强T细胞识别和杀伤肿瘤细胞的能力。Zhang等
[43]通过研究发现，抗肿瘤坏死因子（TNFR2）和PD-L1抗体联合使用可根除PC肿瘤细胞，延长患者OS，并通过减少Tregs和巨噬细胞浸润，在PC微环境中诱导CD8
+ T细胞活化来激活抗肿瘤免疫记忆和二级预防。Ni等
[44]分析发现，抗CTLA-4联合疗法可以抑制CTLA-4的抑制作用并增强内源性T细胞对癌症的免疫反应，进而提高抗肿瘤疗效。Oweida等
[45]通过靶向小鼠STAT3反义寡核苷酸实验证明，ICI联合化疗以及靶向治疗，能使晚期PC患者疾病控制率达77%，OS为7.8个月，表明免疫治疗和靶向治疗、化疗联合应用对胰腺癌治疗的有效性。另外，有一项系统回顾性研究
[46]阐明，基于抗PD-1/PD-L1的联合治疗方案可以改变免疫抑制肿瘤微环境，并减少PC耐药性发生，具有良好的应用前景。总而言之，ICI治疗PC等恶性肿瘤疾病有一定疗效，但仍面临着众多瓶颈问题和挑战，如不良反应、免疫耐受性，肿瘤微环境等，还需深入研究证明其临床获益。
3.2 肿瘤疫苗疗法
肿瘤疫苗可以增强机体免疫系统对肿瘤细胞的识别与攻击能力，其核心过程包括肿瘤抗原的释放与识别、抗原的呈递与加工、T细胞的激活以及免疫细胞介导的细胞毒性作用。肿瘤疫苗包括全细胞疫苗、树突状细胞疫苗、核酸疫苗和肽类疫苗等
[47]。Rojas等
[48]发现一种基于尿苷mRNA-lipoplex纳米颗粒的个体化新抗原疫苗（cevumeran）与一种抗PD-L1免疫疗法（atezolizumab）和mFOLFIRINOX联合使用可显著扩增PC患者CD8
+ T细胞，且在18个月随访的OS更长（13.4个月，
P=0.003）。Orr等
[49]通过临床试验证明，树突细胞/肿瘤融合疫苗可引起肿瘤反应性淋巴细胞扩增，表现出抗原特异性和活化表型，抑制肿瘤生长并提高PC患者生存率。Sethna等
[50]纳入16例中位随访1.5年的PC患者，证实自基因头孢莫兰1（具有骨架优化的尿苷mRNA-脂质复合物纳米颗粒的个体化新抗原疫苗）能够诱导CD8
+ T细胞克隆，延长其平均寿命（约7.7年），进而延迟PC的复发。虽然肿瘤细胞疫苗在治疗PC方面显示出了一定的优势，但在临床运用中仍面临着免疫抑制、免疫逃逸及耐药性等问题，需要我们通过研究实验提升疫苗设计的效率和精确度，从而优化肿瘤疫苗的靶向性和改善基质增生。
3.3 过继细胞免疫疗法
过继细胞治疗包括自体免疫细胞的体外扩增和回输，通过调节并增加肿瘤患者的免疫功能，有效克服肿瘤免疫逃逸机制
[51]。嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T细胞疗法）可通过特异性识别机制，实现对肿瘤细胞的精确定位与杀伤，进而有效达成癌症治疗的目标。Luu等
[52]进行了一项临床试验，研究结果显示短链脂肪酸可以通过重编程显著增强同基因小鼠黑色素瘤和胰腺癌模型中细胞毒性CD8
+ T淋巴细胞和靶向ROR1的CAR-T细胞的抗肿瘤活性。Sánchez-Paulete等
[53]通过构建靶向巨噬细胞标志物F4的CAR-T细胞小鼠实体瘤模型发现，F4.CAR-T细胞浸润肿瘤病灶并延缓肿瘤生长，能显著提高小鼠存活率，同时促进CD8
+ T细胞扩增，影响小鼠免疫编辑功能，进一步证实过继细胞治疗PC患者具有一定的可行性。此外，Yamaguchi等
[54]纳入75例接受过继细胞免疫的PC患者，给予每3~4周静脉注射杀伤细胞并联合化疗处理，结果显示，患者OS为6.7个月，接受5次及以上治疗的患者OS为13.1个月，疾病控制率达58.5%，证明过继细胞免疫在延长无法根治PC患者OS上有显著获益。由此可见，过继细胞免疫疗法为PC的临床治疗提供了全新的研究方向，开辟了新的可能性，但仍存在细胞制备过程复杂、个体化差异大、治疗成本高等潜在问题，未来需进一步优化其制备工艺，提高治疗效率，降低治疗成本，并探索更安全有效的治疗策略，以推动其在PC临床治疗中的广泛应用。
4 总 结
PC是一种高度恶性、侵袭性极强且手术治疗难度大的癌症类型，发病原因多样，发病率持续上升。大多数PC患者出现临床特征时已处于中晚期，而传统的化疗手段在治疗晚期PC方面具有一定局限性，术后疗效并不可观。因此，新辅助化疗的推广为许多临界可切除的PC患者带来了手术根治的可能性。随着ADC、纳米药物、单抗药物以及基因靶向治疗的出现，有望实现临床PC治疗精准化和个体化。ICI、肿瘤疫苗和过继细胞免疫治疗能够减少耐药性产生，优化肿瘤微环境，为PC患者提供新的治疗策略。总的来说，对于早期可切除PC患者，手术切除仍是首选项；对于中晚期PC患者，则可在化疗基础上联合靶向治疗和免疫治疗来达到更好的疗效，以期降低术后并发症，延长患者OS，提高患者术后生存质量。尽管在PC研究领域已取得一些进展，但未来的治疗策略应更加注重早期PC的筛查诊断，个体化治疗方案及联合治疗策略。因此，PC系统治疗的研究既充满希望也面临挑战，值得继续深入探索。
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