甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤，也是中国发病率增长最迅速的恶性肿瘤，目前已居全国恶性肿瘤发病率的第三位
[1-2]，甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是甲状腺癌最常见的病理类型，约占所有甲状腺癌病例的80%~90%
[3]。PTC最显著的临床特征是容易发生淋巴结转移，研究
[4]表明，PTC发生淋巴结转移的比例高达20%~70%。由于发生淋巴结转移与患者的复发、远处转移等情况密切相关，准确地评估淋巴结转移情况对于治疗方案的制定非常重要
[5]。颈部淋巴结是PTC最常见的转移部位，其中颈部中央区是最常受累的部位，然而，通过彩超等常规检查方法在术前评估PTC是否发生淋巴结转移方面存在较大局限，特别是被腺体遮盖的颈部中央区
[6]。因此，基于临床病理特征明确PTC患者的淋巴结转移的影响因素有重要意义。
近40年来，中国超重、肥胖人口比例迅速上升，肥胖已成为中国的一大公共卫生问题
[7]。体质量指数（body mass index，BMI）是衡量超重、肥胖最常用的指标，有研究
[8-9]表明，在全球范围内持续升高的BMI导致全球肿瘤负担大幅增加。另有研究
[9-11]发现，BMI显著增加子宫癌、白血病、霍奇金淋巴瘤等恶性肿瘤的患病风险以及乳腺癌淋巴结转移的风险。目前已有研究
[12]发现，BMI越高，患甲状腺癌的风险越高。但是，超重是否影响PTC发生颈部淋巴结转移目前尚不清楚。因此，本研究拟进一步明确超重与PTC发生颈部淋巴结转移之间的相关性，为临床诊疗方案的制定提供理论依据。
1 资料与方法
1.1 资料来源
回顾性分析中南大学湘雅医院2021年8月—2022年6月期间收治的经手术病理证实为PTC患者的临床资料，收集的临床病理资料包括：性别、年龄、BMI、术前促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、血清甘油三酯、胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、组织病理结果等。BMI计算公式为体质量（kg）/身高
2（m
2），并依据《中国成人超重和肥胖预防控制指南》对患者进行分组：BMI<18.5 kg/m
2为消瘦，18.5~<24.0 kg/m
2为正常，24.0~<28.0 kg/m
2为超重，BMI≥28.0 kg/m
2为肥胖
[13]。本研究经中南大学湘雅医院医学伦理委员会审批同意（审批号：2024030837），由于本研究为回顾性研究，可以豁免知情同意，在研究过程中已对数据进行去标识化处理。
1.2 纳入与排除标准
纳入标准：⑴ 行甲状腺切除术+颈部淋巴结清扫；⑵ 经手术后病理诊断为PTC；⑶ 初次手术；⑷ 临床资料完整；⑸ 术前未接受放疗及化疗。排除标准：⑴ 合并其他恶性肿瘤病史；⑵ 临床数据缺失；⑶ 合并代谢性疾病。根据纳入、排除标准，本研究共收集PTC患者1 450例，其中经典型1 445例，由于本研究收集数据的时间段，其他病理亚型的PTC病例数较少，为减少对数据分析的干扰，予以排除。
1.3 统计学处理
使用SPSS 27.0统计软件和R（4.4.2）软件对收集的数据进行分析。计数资料以例数（百分比）[n（%）]表示，两组间比较采用χ2检验；不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位间距）[M（IQR）]表示，采用Mann-Whitney U检验进行两组间比较。使用限制性立方样条探究BMI与淋巴结转移的关系。将单因素分析中有显著差异的变量纳入二元Logistic回归，进行多因素分析，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 PTC患者的基本特征以及淋巴结转移影响因素分析
1 445例PTC经典型患者中，男性387例（26.8%），女性1 058例（73.2%）；其年龄为18~78岁，中位年龄44（35~52）岁；中位BMI为23.24（21.39~25.64）kg/m2。全组患者中，430例（29.8%）合并桥本氏甲状腺炎；PTC原发灶的直径为8.0（5.0~12.0）mm，包括微小癌（≤10 mm）1 033例（71.5%）；多发癌灶448例（31.0%）；716例（49.6%）发生淋巴结转移，包括仅发生中央区淋巴结转移（central cervical lymph node metastasis，CLNM）694例、颈侧区淋巴结转移（lateral cervical lymph node metastasis，LLNM）151例（仅LLNM 22例，CLNM合并LLNM 129例）；81例（5.6%）发生腺外侵犯、21例（1.5%）发生神经侵犯、31例（2.1%）有脉管内癌栓。
根据是否发生淋巴结转移，将患者分为淋巴结转移组与无淋巴结转移组。将BMI与其他因素纳入进行单因素分析，结果显示，两组间BMI、性别、年龄、肿瘤直径、多灶性、腺外侵犯、脉管内癌栓、甘油三酯、HDL-C的差异均有统计学意义（均
P<0.05）；两组在TSH水平、是否合并桥本氏甲状腺炎、是否侵犯神经、胆固醇、LDL-C等方面差异无统计学意义（均
P>0.05）（
表1）。进一步分析各因素与不同转移类型的关系，结果显示，CLNM组与非CLNM组间BMI、性别、年龄、肿瘤直径、多灶性、腺外侵犯、脉管内癌栓、甘油三酯、HDL-C等因素差异有统计学意义（均
P<0.05）（
表2）。LLNM组与非LLNM组间BMI、性别、年龄、肿瘤直径、多灶性、腺外侵犯差异有统计学意义（均
P<0.05）（
表3）。
2.2 BMI对PTC患者发生淋巴结转移影响的性别差异及BMI与其他指标的关系
为进一步明确BMI是PTC发生淋巴结转移的影响因素，通过限制性立方样条分析进一步观察BMI与PTC发生淋巴结转移之间的关系。结果显示，当BMI≥24 kg/m
2时，淋巴结转移的风险随BMI的增加而增加，表明超重为淋巴结转移的危险因素，而BMI<24 kg/m
2与淋巴结转移无明显相关性（
图1A）。由于PTC发生淋巴结转移存在性别差异，因此，进一步按性别分组观察BMI对PTC淋巴结转移的影响。结果发现，BMI与PTC发生淋巴结转移的关系在不同性别中存在差异，当BMI≥24 kg/m
2时，男性患者中BMI与淋巴结转移的趋势与总体情况接近，而女性患者对应的曲线趋于平缓（
图1B）。除此之外，本研究还分析了BMI与TSH、血脂等指标的相关性。结果发现，BMI与TSH的无明显相关性，但当BMI≥24 kg/m
2时，BMI与甘油三酯、LDL-C呈正相关，并与HDL-C呈负相关（
图2）。
2.3 不同性别的超重PTC患者发生淋巴结转移影响因素
基于上述结果，进一步将超重（BMI≥24 kg/m
2）PTC患者按性别分组，分析不同PTC患者群体发生淋巴结转移的危险因素。在男性超重PTC患者中，年龄、桥本氏甲状腺炎、肿瘤直径、多灶性、腺外侵犯在无淋巴结转移组与淋巴结转移组间差异有统计学意义（均
P<0.05）（
表4）。以PTC发生淋巴结转移为因变量，年龄、肿瘤直径、多灶性为自变量进行二元Logistic回归分析。结果显示，年龄（
OR=0.954，95%
CI=0.923~0.986）、肿瘤直径（
OR=1.085，95%
CI=1.026~1.148）、多灶性（
OR=2.776，95%
CI=1.276~6.039）为PTC发生淋巴结转移的独立影响因素（
表5）。在女性超重PTC患者中，年龄、肿瘤直径、多灶性同样在有无淋巴结转移的组间差异有统计学意义（均
P<0.05）（
表6）。以淋巴结转移为因变量，年龄、肿瘤直径、多灶性为自变量进行二元Logistic回归分析（
表7）。结果显示，年龄（
OR=0.943，95%
CI=0.917~0.970）、肿瘤直径（
OR=1.074，95%
CI=1.030~1.119）为PTC发生淋巴结转移的独立影响因素。
3 讨 论
淋巴结转移是PTC最常见的临床特征，是PTC局部复发、远处转移的主要危险因素，显著影响疾病的预后
[14]。目前，对于转移性淋巴结的治疗以手术为主，然而，临床上在术前评估有无淋巴结转移，以及转移范围的能力有限，PTC的手术清扫范围一直存在争议。由于彩超等检查的局限性，术前很难准确地评估PTC患者发生淋巴结转移的情况，因此，联合临床病理特征建立PTC患者淋巴结转移预测模型意义重大，既可指导准确、有效地清除肿瘤细胞，也可避免过度手术带来的不利影响。超重和肥胖与恶性肿瘤进展的关系被逐渐认识，但是与PTC发生淋巴结转移的关系尚不清楚。本研究通过联合临床病理特征确定了超重与PTC发生淋巴结转移的相关性。此外，既往研究发现PTC发生淋巴结转移的危险因素较多，包括男性、年龄低、肿瘤直径大、多灶性、双侧癌灶、腺外侵犯等，这与本研究的结果一致
[15-18]。
随着社会经济的发展与生活方式的变化，超重和肥胖逐渐成为中国的主要公共卫生问题
[7]。大量研究揭示了超重和肥胖与恶性肿瘤发生、进展密切相关，肥胖与肾癌、结直肠癌等恶性肿瘤的发病风险增加高度相关
[19-21]，是乳腺癌发生淋巴结转移的危险因素
[10,22]，BMI还是鼻咽癌预后的独立预测因子，超重与肥胖提示更差的预后
[23-24]。超重与PTC临床病理特征的关系也逐渐被认识，Paes等
[25]研究发现BMI升高是增加PTC发病风险的高危因素。有研究
[26-28]观察到超重、肥胖与PTC的淋巴结转移、腺外侵犯等侵袭性病理特征相关，这些结论与本研究的结果高度一致，PTC患者BMI升高与PTC发生淋巴结转移相关，在PTC临床诊疗中要重视超重这一危险因素。
超重和肥胖调控肿瘤发生发展的机制不明确。已有研究
[29-30]发现，超重和肥胖常伴随着机体代谢的异常，其中，最常见的是脂代谢异常，例如，在前列腺癌和卵巢癌的研究中均发现脂代谢异常促进肿瘤的转移。另外，肥胖通过不同的机制引起胰岛素抵抗、胰岛素样生长因子（IGF-1）升高，而IGF-1的异常及其相关信号通路的异常被认为在肿瘤发生中起到关键作用
[31]。也有研究
[32-33]表明，超重和肥胖还可能通过肠道菌群影响肿瘤的进展。例如，高脂喂养的肥胖小鼠通过肠道菌群促进肝癌的发生与进展
[32]。本研究观察到发生淋巴结转移的PTC患者甘油三酯水平较高、HDL-C水平较低，提示超重患者可能通过脂代谢重编程调控PTC淋巴结转移，具体调控机制仍需要进一步验证。
本研究还发现BMI对于淋巴结转移的影响存在性别差异，对于不同性别的超重患者，发生淋巴结转移的危险因素不同。尽管本研究尚不清楚其具体机制，既往研究提示这种性别差异可能与体脂率、脂肪组织的分布差异相关
[34]。在BMI相同的情况下，女性的体脂率通常高于男性，而男性更容易发生中心性肥胖
[34]，有研究
[35-36]表明，中心性肥胖与胰岛素抵抗密切相关，这可能是导致PTC发生淋巴结转移存在性别二态性的内在因素。
由于肿瘤患者的个体差异性和单中心数据的局限性，本研究可能还存在一定不足。PTC转移至不同区域淋巴结的风险存在差异，超重与不同区域淋巴结转移的关系还需要进一步探究。超重对PTC患者生存预后的影响也需要进一步分析。本研究中的临床数据均来自本单位，仍需多中心患者数据来加以进一步确证，并通过基础实验挖掘超重调控PTC发生淋巴结转移的分子机制，进一步探明超重对PTC淋巴结转移的影响。
综上所述，超重与PTC发生淋巴结转移密切相关，对于男性PTC超重患者，年龄小、肿瘤直径大、多灶性为发生淋巴结转移的独立危险因素，对于女性PTC超重患者，年龄小、肿瘤直径大为发生淋巴结转移的独立危险因素。满足以上条件的PTC患者发生淋巴结转移风险较高，在制定临床诊疗方案时，可能需要考虑更加积极的淋巴结清扫策略。
京公网安备11010202008535号
PDF
(764KB)
