肝细胞癌合并门静脉癌栓患者生存预后因素的单中心回顾性研究

Prognostic factors for survival in hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus: a single-center retrospective study

摘要

背景与目的 肝癌合并门静脉癌栓（PVTT）患者预后极差，明确其生存预后相关因素对临床决策具有重要意义。本研究基于真实世界数据，探讨肝癌合并PVTT患者的生存预后影响因素。 方法 回顾性收集2019年1月—2021年12月南昌大学江西医学院第一附属医院收治的195例肝癌合并PVTT患者临床资料，随访至2022年12月31日。采用Kaplan-Meier法进行生存分析，Log-rank检验进行单因素分析，Cox比例风险模型进行多因素分析，筛选独立预后因素。 结果 195例患者中，随访期内死亡162例（83.08%），中位生存时间为114（102~126）d；30、90、180 d及1、2、3年生存率分别为82.56%、56.41%、38.97%、26.67%、18.46%和16.92%。单因素分析显示，年龄、体力状况（PS）评分、白蛋白、总胆红素（TBIL）及淋巴细胞计数与预后相关（均P<0.05）。多因素分析显示，PS评分>2、淋巴细胞计数<1.7×10⁹/L及TBIL>26 μmol/L为独立不良预后因素（均P<0.05）。 结论 肝癌合并PVTT患者总体预后较差。PS评分升高、淋巴细胞减少及胆红素升高是影响生存的独立危险因素，可作为临床风险分层及个体化治疗的重要参考指标。

Abstract

Background and Aims Hepatocellular carcinoma (HCC) with portal vein tumor thrombus (PVTT) is associated with extremely poor prognosis. Identification of prognostic factors is essential for clinical decision-making. This study aimed to investigate survival-related prognostic factors in HCC patients with PVTT based on real-world data. Methods A total of 195 patients with HCC and PVTT admitted to the First Affiliated Hospital of Nanchang University between January 2019 and December 2021 were retrospectively enrolled and followed up until December 2022. Survival analysis was performed using the Kaplan-Meier method. Univariate analysis was conducted using the Log-rank test, and multivariate analysis was performed using the Cox proportional hazards model. Results During follow-up, 162 patients (83.08%) died. The median survival time was 114 (102-126) d. The 30-, 90-, 180-d, and 1-, 2-, and 3-year survival rates were 82.56%, 56.41%, 38.97%, 26.67%, 18.46%, and 16.92%, respectively. Univariate analysis identified age, performance status (PS), albumin, total bilirubin (TBIL), and lymphocyte count as significant prognostic factors (all P<0.05). Multivariate analysis revealed that PS>2, lymphocyte count <1.7×10⁹/L, and TBIL>26 μmol/L were independent predictors of poor prognosis (all P<0.05). Conclusion Patients with HCC and PVTT have poor overall survival. Elevated PS score, lymphopenia, and increased bilirubin levels are independent adverse prognostic factors, which may serve as useful indicators for risk stratification and individualized treatment.

Graphical abstract

关键词

癌，肝细胞 / 门静脉 / 肿瘤细胞，循环 / 预后 / 危险因素

Key words

Carcinoma, Hepatocellular / Portal Vein / Neoplastic Cells, Circulating / Prognosis / Risk Factors

据2022全球癌症统计报告分析（GLOBOCAN 2022），癌症导致全球近1/6（16.8%）的死亡和1/4（22.8%）的非传染性疾病死亡，已成为全球范围内的主要公共卫生问题。肝癌每年新发病例86.5万例，是第六大最常见的癌症；死亡病例75.8万例，是全球癌症死亡的第三大原因^[1]。中国国家癌症中心与GLOBOCAN 2022同步发布的数据显示，我国肝癌发病和死亡分别位居第四位和第二位，新发肝癌病例36.8万，死亡例数31.7万，严重威胁人民群众的生命健康^[2-3]。门静脉癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT）是由肝癌细胞侵犯肝内的脉管系统尤其是门静脉系统所致，是肝细胞癌发生肝内外转移、恶性程度加重过程中的典型表现^[4-7]。肝癌合并PVTT治疗复杂且发展迅速，同时易出现肝脏内外扩散，严重影响预后^[8]。因此，基于真实世界研究的肝癌合并PVTT患者的相关预后危险因素进行分析至关重要，这对患者生存率的提高和生活质量的改善有重要价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2019年1月—2021年12月195例在南昌大学江西医学院第一附属医院确诊为原发性肝癌合并PVTT患者的临床资料。纳入标准：⑴ 临床诊断标准：在原发性肝癌的基础上，依据《肝细胞癌合并门静脉癌栓多学科诊治中国专家共识（2018年版）》，CT/MRI提示PVTT（CT/MRI提示各期门静脉内出现实性占位病变，动脉期部分可见强化，门静脉期充盈缺损）；⑵ 年龄18~<80岁。排除标准：⑴ 资料不全或者失访者；⑵ 年龄<18岁或≥80岁；⑶ 复发性肝癌（诊断时间早于2019年）；⑷ 其他肿瘤转移引起的PVTT；⑸ 就诊期间仅有1种影像学检查提示可疑肝脏占位病变，而无进一步检查资料能确诊原发性肝癌的患者。本回顾性研究经医院伦理委员会审批通过，并豁免患者知情同意。

1.2 研究指标

收集患者住院期间的一般资料，包括住院号、性别、年龄、体质量；临床病史资料，包括住院诊断、乙型肝炎史、高血压史、糖尿病史、肝硬化病史、饮酒史、吸烟史、输血史、症状与体征。实验室检查：中性粒细胞、淋巴细胞、血小板、白蛋白（albumin，ALB）、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、γ-谷氨酰氨基转移酶（γ-glutamyltranspeptidase，GGT）、总胆红素（total bilirubin，TBIL）、肌酐、尿酸、甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、国际标准化比值（international normalized ratio，INR）、PVTT、程氏分型、体力状况（performance status，PS）评分、治疗方式和随访等变量因素。

1.3 随访

病例随访采用患者住院电子病历系统登记的联系方式，通过电话、短信和门诊形式，对病例出院后1、3、6个月，以及1、2、3年进行随访。随访截至2022年12月31日。记录患者生存时间及生存状态，生存时间以月为单位。

1.4 统计学处理

采用SPSS 24.0进行统计学分析；计数资料以例数（百分比）[n（%）]表示，组间比较采用χ²检验，采用Kaplan-Meier法进行生存曲线分析并绘图，对预后因素采用Log-rank法比较生存差异并进行单因素分析，对筛选出的对患者预后有影响的因素进行Cox回归多因素分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结　果

2.1 肝癌合并PVTT患者的基线资料及生存情况

195例患者中，男170例（87.18%），女25例（12.82%）；平均年龄（53.9±11.9）岁；随访终点存活33例（16.92%）。生存分析结果显示，全组患者的中位生存时间为114（102~126）d；30、90、180 d与1、2、3年的生存率分别为82.56%、56.41%、38.97%、26.67%、18.46%、16.92%（图1）。

2.2 影响肝癌合并PVTT患者生存的单因素分析

单因素分析结果显示，年龄、PS评分、ALB、TBIL、淋巴细胞计数是影响肝癌合并PVTT的预后因素（均P<0.05），而性别、有无乙型肝炎病史、有无高血压、有无糖尿病、有无肝硬化病史、是否吸烟、有无输血史、AFP、程氏分型、ALT、GGT、中性粒细胞、血小板、PT、INR和是否手术治疗两组间差异无统计学意义（均P>0.05）（表1）。将上述差异有统计学意义的指标分组进行生存分析，结果显示，<60岁者生存率高于≥60岁者；PS评分越高生存率越低；淋巴细胞计数低、TBIL水平高以及ALB水平低者预后较差（均P<0.05）（图2）。

2.3 影响肝癌合并PVTT患者生存的多因素分析

单因素分析结果提示影响肝癌合并PVTT患者预后的因素：年龄、PS评分、ALB、淋巴细胞计数和TBIL。对其进行Cox回归多因素分析，结果显示，PS评分、淋巴细胞计数、TBIL是影响原发性肝癌合并PVTT患者预后的独立危险因素（均P<0.05），而年龄和ALB未见统计学差异（P>0.05）（表2）。

3 讨　论

我国肝癌发病率高、预后差、病死率高，疾病负担重，严重影响人民的生命健康。由于肝脏的解剖学特点和肝癌的生物学特性，肝癌合并PVTT的概率较高，达44.0%~62.2%^[9-11]。肝癌患者一旦合并有PVTT，病情进展非常迅速。有学者研究显示，肝癌合并PVTT患者中位生存时间仅有2.7个月^[12-13]，也有多中心回顾性研究报道该类患者中位生存时间约6.0~15.9个月^[14]，本研究结果显示的中位生存时间为114（102~126）d，与其他学者研究结果类似。总之，肝癌合并PVTT患者生存时间短，预后差，亟须明确影响该类患者生存预后的评价指标和方法，并建立早期预警、多模式个体化治疗及全程化管理体系，以改善其生存质量和远期预后。

现有研究表明，多种因素与肝癌合并PVTT的发生及预后相关，包括是否罹患乙型肝炎^[15]、纤维蛋白原^[16]、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）/ALT^[17]、AFP水平^[18]、肿瘤类型、个数及大小^[19-20]、是否肝外转移^[21]、术后治疗方式^[22-23]、癌栓分型^[24-25]等，而本研究195例单因素及多因素分析结果发现，淋巴细胞、TBIL和PS评分是肝癌合并PVTT患者评价生存预后的重要指标。

淋巴细胞计数作为常见的血常规检测项目，也是易获取、能反映肝功能和全身炎症状况的项目。本研究单因素和多因素分析均显示，淋巴细胞计数>1.7×10⁹/L组远期生存率高于≤1.7×10⁹/L组。淋巴细胞可通过细胞免疫和分泌细胞因子如INF-γ、TLR3等方式阻止肿瘤进展，也能提升机体的抗肿瘤免疫应答能力，Oura等^[26]及Sakai等^[27]研究显示肿瘤微环境中的淋巴细胞与肿瘤细胞增殖、侵袭和转移密切相关，从而影响患者预后。

肿瘤治疗前往往需要采用PS评分来评估患者的一般健康状态和对治疗的耐受能力，美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status，ECOG-PS）是最常用的评分表，将患者的活动状态分为0~5共6级，是评价患者是否能够安全接受化疗、手术和放疗的方法，还有助于评估患者后期的生存状况。本研究195例研究对象中，收集到各个评分组患者，其中以1分组最多占47.2%；其次0分组占21%，2分组占20%；经单因素和多因素分析，提示合并PVTT患者的预后与PS评分相关，PS评分低远期生存率较高，预后较好。胡舟朝等^[28]研究单因素分析显示PS评分与患者的中位总体生存期有关，而多因素分析无统计学意义，可能与该研究的样本量小或PS分组合并有关。

当肝细胞受损时，会使直接胆红素也从毛细血管释放至血液内，导致TBIL指标上升^[29]。它的变化可以反映肝脏组织损害的程度，进而对治疗效果及疾病预后具有一定的诊断价值。本研究TBIL≥26 μmol/L组患者预后差于<26 μmol/L组，提示肝癌合并PVTT患者的预后与TBIL水平相关。苏文欣^[30]的研究结果显示，肝癌合并PVTT的患者生存时长更短，TBIL水平更高，与此同时，这部分患者更大可能合并胆管癌栓，引起胆管扩张，胆红素水平进一步升高，进而影响肝功能，造成不良预后结局。齐梦剑^[31]的研究结果同样显示，TBIL水平是影响肝癌合并PVTT患者预后的独立危险因素，<44.2 μmol/L患者的中位生存时间显著长于>44.2 μmol/L的患者。

本次纳入的195例原发性肝癌合并PVTT患者治疗方式共分为三种：对症治疗121例、介入治疗67例、外科手术治疗7例，由于接受外科手术治疗的患者例数过少，为避免偏倚，在分析时将介入治疗与外科手术治疗合并进行分析，下一步若能进一步增加样本量将不同治疗方式纳入详细分析可能会获得更有意义的结果。此外，本研究为单中心回顾性研究，仍存在一定的局限性，如样本量不足、研究的随访时间相对较短等，今后将鼓励开展多中心、高质量的前瞻性随机对照研究，以验证本研究结果的可靠性。

综上所述，PS评分高、淋巴细胞计数低及胆红素升高是影响肝癌合并PVTT患者生存预后的不良危险因素，需加强早期识别、动态监测与多学科协作干预，以制定个体化治疗策略，改善患者生存质量及远期预后。本研究结果可为肝癌合并PVTT患者的早期风险分层、治疗决策及随访策略制定提供依据。

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基金资助

中国肝炎防治基金会中国降低乙型肝炎患者肝癌发生率研究（绿洲）工程基金资助项目(LZGC2022-06)

江西省卫生健康委员会科技计划基金资助项目(202310212)