ETV4/CDHP轴在甲状腺乳头状癌发生发展中的作用机制研究

The oncogenic role of the ETV4/CDHP axis in papillary thyroid carcinoma

摘要

背景与目的 甲状腺乳头状癌（PTC）是最常见的内分泌系统恶性肿瘤，其侵袭与转移机制尚不完全清楚。本研究旨在探讨转录因子E26转化特异性变体4（ETV4）在PTC中的作用及其与细胞黏附蛋白CDHP（CDH3）的调控关系。 方法 利用TCGA与GTEx数据库分析ETV4和CDHP在PTC中的表达差异及相关性；在正常甲状腺细胞和多种PTC细胞系中检测两者的表达水平；通过siRNA构建ETV4敲低模型，采用qRT-PCR、Western blot、CCK-8、划痕及Transwell实验评估其对CDHP表达及细胞功能的影响。 结果 数据库分析显示，ETV4和CDHP在PTC组织中呈高表达，癌组织与癌旁对比差异均具有统计学意义（P<0.001）。相关性分析提示ETV4与CDHP表达呈明显正相关（R²>0.5，P<0.01）。细胞实验进一步证实，四种PTC细胞系中ETV4和CDHP的mRNA及蛋白水平均高于正常甲状腺细胞（P<0.05）。在ETV4敲低模型中，CDHP表达明显下调（P<0.05），同时CCK-8法检测显示细胞增殖率下降，划痕及Transwell实验结果提示迁移和侵袭能力均明显减弱（均P<0.05）。 结论 ETV4可能通过转录调控上调CDHP的表达，促进PTC细胞的增殖、迁移与侵袭。ETV4/CDHP轴有望成为PTC新的分子标志物和潜在治疗靶点。

Abstract

Background and Aims Papillary thyroid carcinoma (PTC) is the most common endocrine malignancy, yet the molecular mechanisms underlying its invasion and metastasis remain unclear. This study aimed to investigate the role of the transcription factor ETV4 in PTC and its regulatory relationship with cadherin-3 (CDHP/CDH3). Methods Expression levels of ETV4 and CDHP were analyzed using TCGA and GTEx databases, and further validated in normal thyroid cells and multiple PTC cell lines by qRT-PCR and Western blot analysis. ETV4-knockdown models were established using siRNA, and changes in CDHP expression and cellular behaviors were assessed by qRT-PCR, Western blot, CCK-8, wound healing, and Transwell assays. Results Bioinformatics analysis revealed significantly higher expression of ETV4 and CDHP in PTC tissues compared to normal thyroid tissues (P<0.001). Correlation analysis demonstrated a strong positive association between ETV4 and CDHP expression (R²>0.5, P<0.01). In vitro assays confirmed that both ETV4 and CDHP were upregulated in all tested PTC cell lines at the mRNA and protein levels (all P<0.05). Knockdown of ETV4 led to marked reduction of CDHP expression (P<0.05), accompanied by decreased cell proliferation, migration, and invasion as demonstrated by CCK-8, wound healing, and Transwell assays (all P<0.05). Conclusion ETV4 may transcriptionally upregulates CDHP to promote proliferation, migration, and invasion of PTC cells. The ETV4/CDHP axis may serve as a novel biomarker and potential therapeutic target in PTC.

Graphical abstract

关键词

甲状腺癌,乳头状 / 转录因子 / 细胞增殖 / 肿瘤浸润

甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是最常见的内分泌系统恶性肿瘤，近年来发病率持续上升，约占甲状腺癌的80%以上^[1-3]。尽管总体预后较好，局部侵袭、淋巴结转移以及碘难治性复发仍是临床治疗的主要难点，提高对其分子机制的认识对于优化早期诊断与个体化治疗具有重要意义^[4-5]。

分子层面上，BRAF^V600E 、RAS等驱动事件及表观遗传改变可促进PTC发生发展^[6-13]，但这些改变尚不足以完全解释其异质性与侵袭转移表型，尤其是“转录因子—下游效应分子”调控网络在PTC中的作用仍待阐明^[14-15]。ETS家族转录因子成员在多种肿瘤中参与细胞周期调控、上皮-间充质转化与免疫微环境重塑，其中E26转化特异性变体4（E26 transformation-specific variant，4ETV4）被报道具有促肿瘤活性^[16-22]，但其在PTC中的表达特征与功能机制尚不清楚。

CDHP（CDH3）为经典钙黏附蛋白家族成员，基因位于16q22.1，与CDH1邻近并在多种上皮肿瘤中与侵袭、转移相关^[23]。既往研究提示，CDHP的转录调控与表观遗传改变可影响其表达水平，从而改变细胞黏附与迁移能力，但其在PTC中的表达模式、致病作用及其上游调控因素仍缺乏系统研究^[24-26]。

基于此，笔者提出假设：ETV4可能通过转录调控作用上调CDHP的表达，进而增强PTC细胞的增殖、迁移与侵袭能力。为验证该假设，本研究首先利用TCGA与GTEx数据评估ETV4与CDH3在PTC中的表达及相关性；随后在多种PTC细胞系中通过qRT-PCR与Western blot检测其表达差异，并采用siRNA构建ETV4敲低模型，观察下游CDH3表达变化及对细胞功能（增殖、迁移、侵袭）的影响。旨在解析ETV4/CDHP轴在PTC进展中的作用，为PTC的分子分型、预后评估与潜在靶向策略提供依据。

1 材料与方法

1.1 数据下载与分析

从GTEx数据库和TCGA数据库分别获取337个正常甲状腺细胞和512个PTC样本的mRNA表达信息。下载的文件包括基因表达量矩阵和对应的临床数据。为确保数据一致性，所有RNA-Seq数据均经过数据清洗，包括去除无效数据和标准化处理。最终用于分析的表达数据包含癌症组和正常对照组的基因表达矩阵。使用R语言中DESeq2包对数据进行标准化和过滤，以去除低表达基因，并确保表达量数据符合后续分析要求。使用DESeq2包进行差异表达分析，并计算基因在癌症组与正常对照组之间的表达差异。使用ggplot2包进行结果的可视化，包括气火山图、热图、箱式图。

1.2 试剂和仪器

DMEM高糖细胞培养基（武汉赛维尔生物有限公司）；胎牛血清（苏州依科赛生物科技股份有限公司）；青霉素-链霉素混合液（武汉赛维尔生物有限公司）；PBS缓冲液（武汉赛维尔生物有限公司）；0.25%胰蛋白酶（武汉赛维尔生物有限公司）；TRIzol总RNA提取试剂（湖南艾科瑞生物工程有限公司）；PCR仪（德国Eppendorf 公司）；Q5定量PCR仪（德国Eppendorf公司）；4%多聚甲醛（武汉赛维尔生物有限公司）；Cell Counting Kit-8溶液（上海雅酶生物医药科技公司）；倒置光学显微镜（德国Leica公司）。

1.3 细胞系选择

本研究中使用的细胞系包括：人正常甲状腺滤泡上皮细胞（Nthy-ori 3-1，NTHY）及PTC细胞系：K1、IHH-4、BCPAP TPC-1。其中NTHY、K1、IHH-4和BCPAP购于中南大学高等研究中心生物细胞室；TPC-1购于长沙艾碧维生物科技有限公司。所有细胞均经支原体检测阴性，冻存液为含10% DMSO的无血清冻存液，-70 ℃冰箱保存。

1.4 实验方法

1.4.1 细胞培养

本研究所有细胞均使用DMEM培养基进行培养（加入10%胎牛血清、1%青霉素-链霉素双抗），并置于含5% CO₂的37 ℃细胞培养箱中进行培养。

1.4.2 Transwell侵袭实验

预先将300 μg/mL基质胶铺于Transwell上室，后将各组转染48 h后的细胞稀释至密度约为1×10⁵个/mL的细胞悬液，于上室加入150 μL含1×10⁵个细胞的无血清培养基，下室加入含20% FBS的血清培养基，放入37 ℃细胞培养箱中培养12~24 h。取出上室，进行清洗、固定、染色、显微镜下观察、拍照等。每组实验设置3个副孔。

1.4.3 qRT-PCR实验

TRIzol试剂提取细胞总RNA，取2 μg总RNA进行逆转录。使用Bio-Rad CFX96系统进行实验，计算mRNA的表达，β-actin标准化数据，并通过ΔΔCt值评估相对表达。引物见表1，所有引物均购自上海生工生物有限公司。

1.4.4 Western blot实验

总蛋白用SDS样品缓冲液裂解，蛋白浓度通过BCA蛋白质定量法测定。蛋白样品通过8%~12%的SDS-聚丙烯酰胺凝胶进行电泳分离，随后转移到聚偏二氟乙烯（PVDF）膜上（Millipore，美国）。转膜后，用5%的脱脂奶粉封闭1 h。膜与一抗孵育过夜（4 ℃），二抗在室温下孵育1 h。将聚偏二氟乙烯膜暴露于增强化学发光试剂以观察蛋白表达情况。GAPDH作为内参对照。本研究使用的主要抗体包括抗ETV4（1∶1 000；PB0778）、抗CDHP（1∶1 000；A03353）和抗GAPDH（1∶2 000；BM3874），抗体均购于博士德公司。所有Western blot实验中均包含分子量标记物作为参考。

1.4.5 CCK-8实验

采用CCK-8试剂盒检测细胞增殖。大约1 500个转染细胞被接种在96孔板的每个孔中，每组设置6个重复，并在37 ℃、5% CO₂的环境下培养。每隔24 h，在6个重复孔中向每个孔加入10 μL CCK-8试剂并孵育2 h。然后使用Bio-Tek EPOCH2酶标仪（美国佛蒙特州）在450 nm处测量吸光度。此实验重复3次。

1.4.6 细胞划痕试验

转染后细胞接种于6孔板，待融合度达90%时，用200 μL无菌枪头在孔板中央垂直划痕（每孔划2条平行直线）。PBS清洗3次去除漂浮细胞，更换新鲜培养基。分别于划痕后0 h和24 h在显微镜固定位置拍摄图像（×100）。使用ImageJ软件测量划痕宽度：每孔随机选取6个位点，计算平均宽度。细胞迁移率按以下公式计算：迁移率=[（原始距离-24 h距离）/原始距离]×100%。

1.4.7 细胞转染及分组

ETV4 siRNA购买于通用生物（安徽）股份有限公司，具体序列如表2。瞬转具体步骤：(1) 当细胞长至60%~80%汇合度时转染；(2) 使用5.0 μL siRNA与35 μL ReagentA、10 μL ReagentB混合，并孵育5 min；(3) 加入150 μL细胞培养液使充分混匀；(4) 将配置好的混合溶液加入6孔板中，转染细胞37 ℃孵育细胞2~4 d，然后分析转染细胞。选取两种PTC细胞系：TPC、IHH-4；分组：ETV4-阴性对照序列（NC）、ETV4-siRNA1、ETV4-siRNA2。

1.5 统计学处理

采用SPSS 21.0或GraphPad Prism 8统计学软件分析数据，数据以均数±标准差（\overline{x}\pm s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结　果

2.1 生物信息学分析ETV4与CDHP在PTC中的表达

下载TCGA数据库中正常甲状腺和PTC的转录组数据，通过R软件DESeq2包进行差异性分析，设定的阈值：P<0.05，|log2FC|>2筛选差异表达基因，并通过ggplot2包对其可视化处理（图1A-B）；下载GTEx数据库正常甲状腺转录组数据，并于TCGA数据库合并，通过不同个体间比较，可以看到ETV4及CDHP均为高表达（P<0.05）（图1C-D）。用TCGA数据库中48对癌与癌旁进行比较，ETV4及CDHP在TPC中均为高表达（P<0.001）（图1E-F）。

2.2 ETV4、CDHP在PTC细胞中表达

对NTHY及PTC细胞系（K1、IHH-4、BCPAP、TPC-1）进行qRT-PCR检测（图2A-B），可见四种PTC细胞系中ETV4、CDHP均为高表达（P<0.05）。并进行Western blot实验，结果也证实ETV4及CDHP在PTC细胞系中表达上调（均P<0.05）（图2C-D）。

2.3 CDHP与ETV4的关系分析

将TCGA数据库中的转录组数据进行相关性分析，可见ETV4与CDHP呈正相关关系（R²>0.5，P<0.01）（图3A）；根据JASPAR网站ETV4的motif信息，预测CDHP可能为ETV4下游靶基因（图3B）。随后，用siRNA敲低IHH-4和TPC-1中的ETV4，并用qRT-PCR进行验证，可见在mRNA水平CDHP随着ETV4的下降而下降（均P<0.05）（图3C-D）。

2.4 ETV4对PTC细胞功能的影响

CCK-8法检测结果显示，ETV4-siRNA1组和ETV4-siRNA2组PTC细胞的增殖率均较ETV4-NC组明显降低（均P<0.05）（图4A）。细胞划痕试验结果显示，作用24 h后，ETV4-siRNA1组和ETV4-siRNA2组PTC细胞细胞迁移率均较ETV4-NC组明显降低（均P<0.05）（图4B）。Transwell实验结果显示，作用24 h后，ETV4-siRNA1组和ETV4-siRNA2组PTC细胞迁移率较ETV4-NC组明显降低（均P<0.05）（图4C）。

3 讨　论

本研究结合TCGA和GTEx数据库分析及细胞实验，证实了转录因子ETV4及黏附蛋白CDHP在PTC中的高表达，并发现ETV4可能通过转录性调控上调CDHP，从而增强PTC细胞的增殖、迁移和侵袭能力。该结果提示ETV4/CDHP轴在PTC的进展中发挥重要作用。

既往研究表明，ETV4作为ETS家族成员，可通过调控下游基因促进结直肠癌^[27]、乳腺癌^[19]和肝癌^[21,28-29]等多种肿瘤的发生发展。本研究进一步拓展了ETV4在甲状腺癌中的作用，首次揭示其可能通过直接激活CDHP转录促进PTC恶性表型。结合已有文献，CDHP在胃癌、宫颈癌、肾癌等多种上皮性肿瘤中与侵袭、转移密切相关^{[25, 30-32]}，本研究提示其在PTC中亦具有类似功能。

此外，ETS转录因子在肿瘤免疫和微环境调控中也被证实具有重要作用^[16]。未来研究有必要探索ETV4CDHP轴是否参与PTC的免疫逃逸或血管生成过程，从而推动疾病进展。值得注意的是，抑制ETS家族成员的药物正在部分肿瘤治疗中显示出潜力，提示针对ETV4的靶向干预可能成为PTC新的治疗方向。

当然，本研究仍有局限性：其一，尚未通过ChIP实验直接验证ETV4与CDH3启动子的结合；其二，缺乏体内动物模型与临床样本的进一步验证。因此，未来应结合分子机制研究与临床队列分析，深入阐明ETV4/CDHP轴在PTC中的生物学功能和转化应用价值。

综上，本研究揭示了ETV4/CDHP调控轴在PTC细胞增殖、迁移与侵袭中的关键作用，为PTC分子分型、预后评估及靶向治疗提供了新的思路和潜在靶点。

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基金资助

国家自然科学基金资助项目(82260585); 国家青年科学基金资助项目(82203834)