晚期肝内胆管癌靶向-免疫-HAIC三联转化治疗1例及文献复习

摘要

背景与目的 肝内胆管癌（ICC）是一种起病隐匿、预后极差、初诊多为进展期的原发性肝癌，其治疗选择有限，预后差。本研究旨在探讨靶向治疗、免疫治疗与肝动脉灌注化疗（HAIC）联合应用于晚期ICC的转化治疗的潜力，为临床转化治疗提供参考。 方法 回顾广东医科大学附属医院2021年11月收治的1例晚期ICC行靶向治疗、免疫治疗与HAIC联合治疗后成功转化并接受手术患者的诊治过程，并复习国内外相关文献。 结果 患者为52岁男性，确诊为T2N1M0-Ⅲb期ICC。患者拒绝接受以吉西他滨联合顺铂为主的一线化疗方案，同意行靶向治疗联合免疫治疗与HAIC的综合治疗，在接受4个治疗周期后评估肿瘤达到部分缓解，具备实施根治性手术治疗的条件。患者随后接受了腹腔镜下肝S6段和部分S7段切除、胆囊切除以及肝门部和腹膜后淋巴结清扫术。术后患者规律行靶向免疫联合化疗的综合治疗方案。在疾病出现复发和转移后，化疗药物进行了相应调整。截至目前，患者无病生存期达15个月，总生存期超过3年。 结论 靶向治疗、免疫治疗与HAIC三联方案可提高晚期ICC患者的转化机会并延长生存期，具有较好的安全性和临床应用前景，但其疗效仍需多中心研究进一步验证。

Graphical abstract

关键词

胆管肿瘤 / 胆管，肝内 / 分子靶向治疗 / 免疫检查点抑制剂

肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）占原发性肝癌的10%~15%，其全球发病率持续攀升^[1-2]，但因起病隐匿、侵袭性强，患者常晚期确诊，丧失根治性手术机会，导致预后较差^[2-3]。当前一线化疗方案不良反应率高，化疗耐受性差的患者难以从中受益^[4-5]。随着精准医学发展，免疫治疗为晚期ICC带来突破^[6]，KEYNOTE-158和KEYNOTE-028试验已证明帕博利珠单抗单药治疗在胆管癌中的疗效，但由于单药治疗在胆管癌中的反应率较低，如何增强其疗效成为亟待解决的问题^[7]。尽管单药疗效有限，但联合靶向治疗或局部化疗可显著提升客观缓解率，甚至使部分患者重获手术机会^[8-9]，具有重要的临床转化前景。

本文回顾1例晚期ICC（T2N1M0-Ⅲb期）患者，经过4个周期靶向-免疫-肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）联合治疗后成功转化，接受手术治疗。患者术后继续靶向免疫联合化疗，无病生存期（disease-free survival，DFS）达15个月，总生存期（overall survival，OS）已超过3年。通过分析该病例的诊治过程，旨在为晚期ICC的转化治疗提供治疗经验和临床参考。

1 病例资料

1.1 一般资料

患者　男，52岁，因“右上腹疼痛1周”于2021年11月3日收治入院。患者既往有乙型肝炎病史20年，未行规范治疗；有高血压、糖尿病病史10余年，药物控制良好，无恶性肿瘤家族史。入院检查：血常规、生化及凝血四项正常；肿瘤标志物：CA19-9 33.54 U/mL（正常范围0~27.00 U/mL），CA125 7.78 U/mL（正常范围0~35.00 U/mL），CEA 1.81 ng/mL（正常范围0~5.00 ng/mL），甲胎蛋白（AFP）7.36 ng/mL（正常范围0~7.0 ng/mL）（图1）；HbsAg阳性，HBV-DNA 9.33×10⁶ IU/mL。肝功能Child-Pugh分级A级。上腹部MRI提示肝右后叶下段肿块影，大小约为58 mm×54 mm×52 mm，T1WI稍低、T2WI稍高信号，DWI呈稍高信号（图2A-B），伴有肝门区及腹膜后多发淋巴结转移（图2C），病变与右肾实质、门静脉右支的小分支、下腔静脉、肠系膜上静脉及双侧肾静脉分界不清。PET/CT检查提示肝S6段病灶大小为5.0 cm×4.1 cm×4.3 cm，糖代谢不均匀性增高（SUVmax 6.1），肝门区及腹膜后多发淋巴结转移灶，部分淋巴结糖代谢显著增高，余未见转移灶。肝穿刺活检病理诊断为ICC。免疫组化分析：CD34（血管+），CK（+），CK19（+），GPC-3（±），Hep（-），Ki-67指数（约60%+）（图3A-B）。

1.2 治疗经过

经多学科诊疗团队（multi-disciplinary team，MDT）讨论，患者确诊为晚期ICC（T2N1M0-Ⅲb期），处于胆管癌进展期，不具备手术指征。患者及家属拒绝吉西他滨联合顺铂的一线化疗方案，同意尝试靶向抗血管生成药物（仑伐替尼）、免疫检查点抑制剂（替雷利珠单抗）、改良FOLFOX-HAIC的联合治疗方案，同时还接受富马酸替诺福韦片（300 mg/d）的抗病毒治疗。

2021年11月11日开始4个周期的转化治疗，靶向-免疫-HAIC三联治疗方案：甲磺酸仑伐替尼胶囊（8 mg/d）、替雷利珠单抗注射液（200 mg，每3周1次）以及改良FOLFOX-HAIC（奥沙利铂149.80 mg+5%葡萄糖盐水250 mL；5-氟尿嘧啶4.231 g+0.9%生理盐水250 mL；5-氟尿嘧啶0.705 g+0.9%生理盐水100 mL；左亚叶酸钙352.60 mg+0.9%生理盐水250 mL；每3周为1个治疗周期）。经过4个周期的综合治疗，2022年2月复查上腹部磁共振提示肿瘤缩小至26 mm×21 mm×26 mm，肝门区、胰头区及腹膜后区域的多发淋巴结转移灶较综合治疗前明显减少、变小（图4A-C）。治疗期间未出现药物不良反应。根据实体肿瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）评估为部分缓解，具备手术治疗的条件。

患者于2022年2月26日在全麻下行腹腔镜下肝S6段和部分S7段切除、胆囊切除以及肝门部和腹膜后淋巴结清扫术。术中情况（图5A），切除的肝脏组织、胆囊及淋巴结送检（图5B）。术后病理提示：ICC，肿瘤组织大片坏死伴组织细胞反应、纤维增生和慢性炎细胞浸润，符合肿瘤治疗后反应特点，无微血管侵犯（MVI 0）；慢性胆囊炎；（N12B/12 P/N13/N16）淋巴结可见癌转移（1/5），另送检（12A+8A）淋巴结可见癌转移（1/2、5/11），N1/3未见淋巴结转移（0/3）（图5C）。术后患者行抗炎和护肝治疗，恢复顺利，无出血、胆汁漏等并发症，并于术后第12天出院。

1.3 术后治疗及随访

患者术后1个月开始辅助治疗，方案包括甲磺酸仑伐替尼胶囊（8 mg/d）、替雷利珠单抗注射液（200 mg，每3周1次）以及替吉奥胶囊（40 mg，每天2次，连续给药28 d，休息14 d）。2023年6月复查腹部MRI示腹膜后淋巴结肿大（图6A），提示可能存在肝外复发。2024年9月复查腹部MRI提示肝内转移（图6B-C）。基于病情变化，治疗方案调整为甲磺酸仑伐替尼胶囊（8 mg）、替雷利珠单抗注射液（200 mg）联合白蛋白结合型紫杉醇（180 mg）及盐酸吉西他滨（1 500 mg）治疗。但由于严重不良反应无法耐受，后调整为联合卡培他滨片（1 500 mg，每天2次，连续给药14 d，休息7 d）。患者定期随访，2024年11月复查腹部MRI提示：肝右后叶上段、肝左内叶数个结节状异常信号灶，较大者位于肝左内叶，大小约30 mm×21 mm，考虑肝内转移，伴腹膜后多发肿大淋巴结，较大者直径约32 mm（图7A-C）。在经过转化治疗、根治性手术及辅助治疗后，患者的DFS达到15个月。尽管随访过程中发现局部淋巴结及肝内转移，但患者目前生存状态良好，日常生活和工作未受明显影响，OS已超过3年。

2 讨论并文献复习

在过去的30年里，ICC的全球发病率持续增长，尤其是在东亚国家^{[2, 10-11]}。ICC起病隐匿，早期症状不明显，易侵袭肝脏周围的器官、组织及神经，且常伴有淋巴结转移和肝外远处转移。大多数患者在确诊时已处于中晚期，预后不良。手术切除是根治ICC的唯一手段，但由于晚期ICC患者的手术切除率较低且术后易发生复发和转移，即使接受根治性手术，术后5年OS率仅为20%~35%^[12]。

近年来，靶向治疗和免疫治疗的兴起为众多癌症患者带来了新的治疗希望，这些治疗手段在胆管细胞癌的研究中也成为了重要的研究热点^[13-14]。程序性死亡受体1（PD-1）抗体药物在胆管癌治疗中具有良好效果，部分晚期ICC患者在接受免疫治疗后显示出更显著的疗效^{[7, 15-17]}。Kim等^[18]开展的一项多中心Ⅱ期临床试验评估了纳武单抗治疗晚期胆管癌，共纳入54例患者。结果显示，疾病控制率为50%，中位无进展生存期为3.68个月，中位OS为14.24个月。随着大量临床数据的发布，晚期胆管癌的治疗研究逐步转向多药联合应用的探索，如靶向药物、免疫检查点抑制剂及化疗药物的组合，旨在通过肿瘤降期实现根治性手术。一项纳入38例应用PD-1抑制剂联合仑伐替尼治疗胆管癌的研究^[8]显示，其客观缓解率为42.1%，疾病控制率达到76.3%，转化成功率为34.2%，且未出现治疗相关的死亡病例。在联合化疗方面，Shi等^[19]开展的一项Ⅱ期研究证实，吉西他滨联合奥沙利铂（GEMOX）方案加用特瑞普利单抗和仑伐替尼治疗晚期ICC的客观缓解率达80%，中位OS 22.5个月，疗效显著。局部治疗方面，HAIC已被证实对晚期胆管癌具有显著抗肿瘤活性，其联合靶向及免疫治疗可进一步增效^[20-23]。一项纳入58例不可切除的ICC患者的比较研究^[24]报告显示，HAIC联合靶向治疗和免疫治疗组的客观缓解率（48.7% vs. 15.8%）以及疾病控制率（82.1% vs. 36.8%）显著高于TACE联合靶向治疗和免疫治疗组。本文病例初诊为T2N1M0-Ⅲb期胆管癌，不具备手术指征，经MDT评估后先行靶向-免疫-HAIC三联转化治疗方案，肿瘤负荷显著降低后成功实施根治性切除，再次验证了该治疗方案在晚期胆管癌中的转化价值。目前，多项针对晚期ICC的HAIC联合靶向治疗和免疫治疗三联方案的临床研究（如NCT05400902、NCT05290116、NCT05348811）正在进行中，研究结果有望为该方案提供循证依据。

个体化靶向治疗已成为胆管癌精准治疗的重要方向。二代测序技术（NGS）检测结果显示，FGFR2融合/重排和IDH1/2突变的发生率分别为10%~15%和约20%^[25-26]。培米替尼作为全球首个获批的FGFR2抑制剂，在局部晚期或转移性胆管癌中的客观缓解率为35.5%^[27]；在中国人群研究中进一步升至50%^[28]。据此，建议所有中晚期ICC患者，特别是拟接受转化治疗的患者，尽早进行NGS检测，以明确突变类型行个体化用药，从而提高转化率。

转化治疗的终极目标是为胆管癌患者赢得R₀切除机会，这是改善预后的决定性因素。鉴于ICC早期即可发生远处及淋巴结转移，且PET/CT对转移灶的检出优于CT/MRI，建议拟手术患者常规行术前PET/CT检查以排除肝外转移^[29]。关于淋巴结清扫范围，中国专家共识提出，肿瘤位于左半肝时需清扫肝十二指肠韧带、小网膜至胃小弯及贲门周围淋巴结；右半肝者则需清扫肝十二指肠韧带、门腔间隙及胰后淋巴结^[30]。然而，扩大清扫并未带来生存获益^[31]。目前推荐仅行肝十二指肠韧带、肝总动脉及胰后淋巴结标准清扫，扩大清扫范围的必要性仍需高质量研究验证。ICC术后预后较差，尽管进行根治性切除，术后复发率仍高达60%~70%，5年OS率仅为30%~40%^[32]。因此，ICC患者迫切需要有效且副作用较小的辅助治疗方法。本研究病例中，患者成功转化治疗后接受了根治性肝切除术，并继续使用靶免联合治疗以预防复发，术后该患者DFS达15个月，OS超过3年。因此，靶向治疗、免疫治疗及化疗的单用或联合方案有望改善ICC术后预后，但仍亟需通过前瞻性研究进行验证。

在预后相关研究中，病毒性肝炎相关的ICC预后优于与肝内胆管结石相关的ICC^[33-34]。一些研究发现，术前CA19-9≥200 U/mL是ICC患者术后预后较差的风险因素之一^[35-36]。此外，术后动态监测CA19-9对识别肿瘤复发和评估患者预后具有重要价值^[37]。本例患者有乙型肝炎病史，且入院时CA19-9水平为33.54 U/mL，这些因素可能是其成功实现转化并从手术中获益的重要因素。因此，具有病毒性肝炎背景、良好肝功能储备及初诊时CA19-9200 U/mL的晚期ICC患者，可能是转化治疗的潜在受益人群。然而，这一结论仍需通过多中心研究进一步验证。

综上所述，本文报告了1例初期无法手术切除的晚期ICC患者，经过仑伐替尼、替雷利珠单抗与FOLFOX-HAIC联合治疗后，成功实现转化并接受了根治性切除术，术后行靶向免疫联合化疗辅助治疗，获得了良好的预后效果。本病例的成功经验表明，在筛选适宜人群基础上，靶向免疫治疗联合HAIC治疗三联转化治疗有望显著缩小肿瘤负荷，为不可切除ICC争取根治机会。术后复发虽仍可能发生，但联合方案的耐受性及生存效益为晚期ICC提供了新的治疗方向。

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基金资助

广东省自然科学基金资助项目(2024A1515220108)

广东省自然科学基金资助项目(2018A030307076)

广东医科大学附属医院院内资助临床研究基金资助项目(LCYJ2023A001)

广东医科大学附属医院院内资助临床研究基金资助项目(LCYJ2021B002)

北京科创医学发展基金资助项目(KC2023-JX-0186-FQ036)