蓝染前哨淋巴结数量对乳腺癌SLNB假阴性率的影响

摘要

背景与目的：腋窝前哨淋巴结活检术（SLNB）是早期乳腺癌临床分期与治疗决策的重要手段。由于核素示踪剂受限，单独使用亚甲蓝在我国基层医院仍被广泛采用。然而，其对癌转移前哨淋巴结的识别能力及影响假阴性率（FNR）的因素尚不明确。本研究旨在评估蓝染前哨淋巴结在识别癌转移中的准确性，并探讨影响其FNR的临床病理因素，为优化SLNB术提供参考依据。方法：回顾性分析2022年8月—2024年7月中南大学湘雅医院收治的257例女性早期乳腺癌患者临床资料，所有患者均接受亚甲蓝示踪的SLNB术，且术中前哨淋巴结证实存在癌转移。通过单因素分析评估多种临床病理因素与蓝染前哨淋巴结FNR的相关性。结果：蓝染前哨淋巴结阳性率为81.71%,FNR为18.29%，非前哨淋巴结阳性率为26.85%。单因素分析显示，蓝染前哨淋巴结数量与FNR明显有关（P<0.05）；其余因素如年龄、肿瘤大小、分子分型、Ki-67指数、体质量指数、亚甲蓝注射部位与剂量等对FNR均无明显影响（均P>0.05）。结论：在单独使用亚甲蓝进行SLNB术时，蓝染前哨淋巴结的数量显著影响FNR。若蓝染前哨淋巴结数量≥4枚，可较准确识别转移淋巴结，适合单独切除；若数量<4枚，建议联合切除蓝染及其周围非蓝染前哨淋巴结，以降低FNR，提升SLNB术准确性。

关键词

乳腺肿瘤 / 亚甲蓝 / 前哨淋巴结活组织检查 / 假阴性

腋窝前哨淋巴结活检术（sentinel lymph node biopsy，SLNB）是临床医生评估早期乳腺癌患者疾病分期及制定治疗策略的重要方式。大量研究^[1-2]证实，对于cN0的早期乳腺癌患者，SLNB术与腋窝淋巴结清扫术（axillary lymph node dissection，ALND）具有相似的生存率及局部复发率，因此，SLNB术可以安全有效的替代ALND术。此外，SLNB术能够显著减少术后肩关节活动受限、上肢水肿以及神经性疼痛等并发症的发生^[3-5]，从而有效提升患者的术后生活质量，因此，SLNB术对早期乳腺癌患者来说至关重要。

目前，衡量SLNB术的准确率主要是依靠假阴性率（false negative rate，FNR），其受到包括示踪剂的选择、临床医生的技术水平等多种因素的影响^[6]。联合使用蓝色染料和核素示踪剂因其高达96.7%的识别率和低至5.5%的FNR而被视为SLNB术的“金标准”^[7]。然而，由于技术、设备和价格的限制，包括中国在内的大多数发展中国家的医院普遍缺乏术中检测核素示踪剂的能力和资质，限制了其在临床中的广泛应用。因此，亚甲蓝仍是广大医院中最常用的示踪剂，在Cykowska等^[8]的研究中表明，单独使用亚甲蓝的FNR相对较高（约13%），但是也有研究^[9-10]提示，单独使用亚甲蓝的FNR低于5%，可以满足临床应用标准，目前关于单独使用亚甲蓝进行SLNB术的FNR尚存在争议。

除此之外，SLNB术的具体操作方式也存在争议，目前挑选可疑前哨淋巴结进行术中快速冷冻病理检测的方式主要有两种^[11]，第一种是仅挑选蓝染的前哨淋巴结进行检测，第二种是将蓝染的前哨淋巴结及其周围可疑的非蓝染淋巴结一并送检。目前尚无研究表明哪种方式更具可靠性。

本研究旨在探讨蓝染前哨淋巴结能否准确定位并识别出存在癌转移的前哨淋巴结。同时，进一步分析蓝染前哨淋巴结癌转移FNR的影响因素，以期为临床提供标准化的SLNB术的操作指南。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性收集2022年8月—2024年7月期间中南大学湘雅医院乳腺外科诊治的257例女性早期乳腺癌患者临床资料，所有患者使用亚甲蓝进行SLNB术，且术中发现蓝染前哨淋巴结（蓝染的前哨淋巴结及其周围可疑的非蓝染淋巴结分别送检），以及送检的前哨淋巴结存在癌转移。本研究通过我院医学伦理委员会审批（批号：2024111442）。

1.2 方法

1.2.1 亚甲蓝染色法SLNB术

手术切皮前5~10 min，于乳晕皮下或者肿瘤周围腺体组织中注射亚甲蓝，在注射部位轻轻揉搓5~10 min，取腋窝下皱褶沿皮纹方向为切口行SLNB术。依次切开皮肤、皮下组织，自胸小肌外缘打开喙锁胸筋膜，探查蓝染淋巴管，沿着淋巴管走行至注入的“第一站”淋巴结方向寻找蓝染淋巴结，标记为蓝染前哨淋巴结单独送检。切除蓝染前哨淋巴结后，对残腔周围组织及腋窝区触诊，将蓝染前哨淋巴结周围肿大、质硬淋巴结不超过腋窝“第二站”淋巴结水平标记为非蓝染前哨淋巴结单独送检。

1.2.2 指标收集

患者临床病理资料，包括：年龄、体质量指数（BMI）、肿瘤大小、肿瘤位置、前哨蓝染淋巴结数量、前哨蓝染并转移淋巴结数量、前哨未蓝染淋巴结数量、前哨未蓝染并转移淋巴结数量、剩余未蓝染转移淋巴结数量、剩余未蓝染淋巴结数量、组织学分级、雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体2（HER2）、Ki-67指数、亚甲蓝注射位置、亚甲蓝注射剂量，并进一步计算患者的BMI。

1.2.3 指标筛选标准及相关定义

⑴ 肿瘤大小及肿瘤位置根据体格检查及相关辅助检查（主要包括乳腺超声、乳腺磁共振）结果判断，肿瘤大小取肿瘤最大径为准；⑵ 前哨蓝染并转移淋巴结数量、前哨未蓝染并转移淋巴结数量、剩余未蓝染并转移淋巴结数量以最终慢石蜡病理结果为准；⑶ ER、PR、HER2和Ki-67在乳腺癌中的表达情况根据世界卫生组织乳腺肿瘤分类标准^[12]并结合我院的临床实践经验来判定：ER和PR阳性为肿瘤细胞阳性比例≥1%；HER2阳性为免疫组织化学染色结果为“+++”或免疫组织化学染色结果为“++”进一步行荧光原位杂交检测显示基因扩增；Ki-67增殖指数>20%为阳性。相关定义：蓝染前哨淋巴结FNR=仅有非蓝染前哨淋巴结癌转移的患者数/前哨淋巴结癌转移患者数×100%。蓝染前哨淋巴结阳性率=蓝染前哨淋巴结癌转移的患者数/前哨淋巴结癌转移患者数×100%；非前哨淋巴结阳性率=非前哨淋巴结转移的患者数/前哨淋巴结癌转移患者数×100%。

1.3 统计学处理

采用SPSS 26.0统计学软件作为数据统计分析工具，对数据进行处理及分析，数据以频数（百分比）[n（%）]或百分比表示。单因素分析采用χ²检验或Fisher确切概率法检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结　果

2.1 一般资料

患者的发病年龄中位数为51岁，肿瘤大小的中位数为2.5 cm。位于外上象限的肿瘤更易发生前哨淋巴结癌转移，占总数的47.86%。在组织学分级的样本收集中，共有11例样本因病理报告未能明确组织学分级而缺失，组织学分级的中位数为Ⅱ级，占总数的82.52%。此外，在HER2状态的样本收集中，有4例患者的免疫组化结果显示HER2为“++”，然而，由于患者及其家属拒绝进一步接受FISH检测以明确HER2基因扩增状态，导致这部分数据缺失。在分子分型方面，luminal A型最多，占47.43%，其次是HER2阳性型占25.30%，luminal B型占18.97%，三阴性最少，占8.30%。ER阳性、PR阳性、HER2阴性、Ki-67低值的患者相对较多。在亚甲蓝的使用中，94.55%的患者的注射部位为乳晕，93.39%的患者的注射剂量<1 mL（表1）。

2.2 蓝染前哨淋巴结FNR的单因素分析

蓝染前哨淋巴结阳性率为81.71%，蓝染前哨淋巴结FNR为18.29%，非前哨淋巴结阳性率为26.85%。单因素分析结果显示，蓝染淋巴结数量与蓝染前哨淋巴结FNR明显相关（P<0.05），而年龄、肿瘤大小、肿瘤位置、组织学分级、ER、PR、HER2、Ki-67、分子分型、BMI、亚甲蓝注射部位、亚甲蓝注射剂量对蓝染前哨淋巴结FNR影响的差异无统计学意义（均P>0.05）（表2）。

3 讨　论

根据全球癌症统计报告（GLOBOCAN 2022）的最新数据^[13]，尽管肺癌超过乳腺癌成为女性最常见的恶性肿瘤，但是2022年全球新增乳腺癌病例约230.9万例，死亡病例约66.6万例，分别占全球女性新发癌症病例的24.5%和癌症相关死亡病例的15.5%。这一数据表明，乳腺癌对女性生命健康的威胁依然严峻。随着乳腺癌筛查项目的普及和早期诊断技术的进步，早期乳腺癌患者的就诊率显著提高^[13]，越来越多的患者有机会接受SLNB术。因此，提高SLNB术的准确率对于早期乳腺癌患者非常关键。有研究^[8]表明，单独使用亚甲蓝进行SLNB术时可能造成前哨淋巴结较高的FNR，从而影响SLNB术的准确率。

根据最新的《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024年版）》^[14]，联合使用蓝色染料和核素示踪剂仍然是首要推荐，由于缺乏核素示踪剂及其检测设备，所以单独使用亚甲蓝仍然是国内大多数医院的现状^[15]。单独使用亚甲蓝具有易获取、成本低、操作简单、安全性高等优势^[16-17]，但是同时其也具有扩散速度快、染色时间短暂的缺点^[18]，因此容易造成深部淋巴结显影不佳及较高的FNR。此外，亚甲蓝还易造成注射部位局部皮肤染色，从而增加局部皮肤坏死、伤口愈合不良的风险^[19]。关于单独使用亚甲蓝对前哨淋巴结FNR的影响因素的相关研究中，有研究^[20-22]表明单独使用亚甲蓝与联合注射法的FNR无显著差异，但是这些研究的样本量均较小，并且发表时间较早，SLNB术的经验尚不足，前哨淋巴结的识别率不足70%，对临床实践的指导意义较少。但是在Pesek等^[23]的Meta分析中，单独使用蓝色染料的FNR也仅为8.6%，但是该研究没有分析单独使用亚甲蓝的FNR。不同的是，Cykowska等^[8]提示，单独使用亚甲蓝仍然具有高达13%的FNR，因此在临床应用中需要警惕。Cykowska等^[8]的研究同时纳入了中、英文的文献进行Meta分析，并且选取的研究时间跨度更广，可能较为符合目前国内外现状。

对于SLNB术实施的具体要求，在指南^[15]中仅仅规定了需检出所有蓝染淋巴管进入的第1枚蓝染淋巴结，尚未有明确的操作标准，但是在临床实际操作中面临较大的问题，亚甲蓝的扩散速度及范围存在个体差异，其通过淋巴管进入淋巴结的过程无法直接观察到，因此，无法保证所有前哨淋巴结均被亚甲蓝标记。同时，在临床实践中还会面临着蓝染前哨淋巴结数量不足（≤2枚）的现实情况，本研究中也提示有75.49%的患者仅有≤2枚蓝染前哨淋巴结，然而蓝染前哨淋巴结是否能准确识别发生转移的前哨淋巴结尚无明确定论。

本研究中，蓝染前哨淋巴结阳性率为81.71%，这表明单纯切除蓝染前哨淋巴结的手术方案无法完全准确识别所有发生癌转移的前哨淋巴结，可能导致临床医生在疾病分期及制定治疗方案时产生误判，从而导致患者局部复发风险增高，甚至增加患者二次手术的可能性，对患者的预后和生活质量产生不利影响。同时，本研究发现，仅有蓝染前哨淋巴结的数量是影响蓝染前哨淋巴结FNR的显著因素，差异具有统计学意义（P<0.05）。随着蓝染前哨淋巴结数量的增加，FNR呈现逐渐降低的趋势；当蓝染前哨淋巴结数量≥4枚时，蓝染前哨淋巴结能够较为准确地识别发生癌转移的前哨淋巴结。这一发现提示，蓝染前哨淋巴结的数量与仅切除蓝染前哨淋巴结的手术方式的准确率密切相关。由此可以推论，当蓝染前哨淋巴结数量<4枚时，单纯切除蓝染前哨淋巴结可能导致较高的FNR，特别是，当蓝染前哨淋巴结数量为1枚时，其FNR高达28%，因此需要进一步切除足够数量的非蓝染前哨淋巴结来降低SLNB术的FNR。在Gill等^[24-25]的研究中也证实，当前哨淋巴结数量>4枚时能够有效降低SLNB术的FNR，所以当蓝染前哨淋巴结数量过少时，单纯切除蓝染前哨淋巴结不宜作为SLNB术的首选方案，其无法全面地评估腋窝前哨淋巴结状态。但同时需要注意的是，切除前哨淋巴结数目过多可能无法确保所切除的淋巴结仍位于前哨淋巴结的解剖位置，从而增加过度治疗的风险，因此，美国癌症委员会指南^[26]中规定切除前哨淋巴结的数量不应超过6枚，超出数目的淋巴结不应被标记为前哨淋巴结。

综上所述，在精准化医疗的时代背景下，早期乳腺癌的治疗理念正逐渐从“最大可耐受治疗”向“最小最有效治疗”转变。然而，这一转变的前提是确保手术的有效性和准确率。因此，在使用亚甲蓝进行SLNB术时，应尽可能切除足够数量的前哨淋巴结（如切除≥4枚蓝染前哨淋巴结，或同时切除蓝染及非蓝染前哨淋巴结），以降低FNR，减少漏诊的可能性。

本研究通过分析蓝染前哨淋巴结FNR的影响因素，为SLNB术的标准化实施提供了重要的数据支持。然而，未来仍需开展更大样本量的多中心研究，以进一步验证这些发现，并探索更多可能影响SLNB术准确率的因素。同时，本研究也发现，非前哨淋巴结阳性率仅为26.85%，与既往多项研究^[27-29]结果一致，这一发现提示，在前哨淋巴结阳性的患者中，约70%的患者可能无法从ALND术中获益。已有多项前瞻性临床试验^[30-32]证实，早期乳腺癌腋窝前哨淋巴结1~2枚转移时可豁免ALND术，未来有望通过进一步建立临床风险预测模型来评估患者进行ALND术的生存获益，进一步避免治疗过度，从而优化手术方案，为早期乳腺癌患者提供更精准、更有效的治疗策略。

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基金资助

湖南省科技创新计划基金资助项目(2022SK2041)

湖南省自然科学基金资助项目(2024JJ9133)