甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）是一种起源于甲状腺滤泡旁C细胞的神经内分泌肿瘤，占甲状腺癌的1%~2%，但占甲状腺癌所致死亡的13.4%
[1]。手术是MTC的唯一治愈性治疗手段，但约50%~70%的患者确诊时已存在颈淋巴结转移，而颈淋巴结转移与局部复发及不良预后密切相关。国内外指南
[2-3]推荐在全甲状腺切除的基础上行治疗性或预防性中央区淋巴结清扫；对于侧颈淋巴结，推荐治疗性颈淋巴结清扫。但关于预防性侧颈淋巴结清扫仍存在争议，因此，临床上对于侧颈淋巴结转移（lateral lymph node metastasis，LLNM）的准确诊断尤为重要，是实施个体化、精准化治疗的基础。指南
[2-3]推荐MTC颈淋巴结转移的诊断首选超声检查，但超声检查不足以预测大量亚临床淋巴结转移
[4]。近年来，一些有关预测MTC LLNM危险因素的研究结论并不统一
[5-9]，因此本研究旨在分析影响MTC LLNM的危险因素。
1 资料与方法
1.1 一般资料
采用回顾性队列设计，纳入2011—2019年间首诊于天津医科大学肿瘤医院并行手术的242例MTC患者。纳入标准：⑴ 术后病理确诊为MTC；⑵ 接受至少中央区淋巴结清扫（或）单侧侧颈淋巴结清扫；⑶ 随访资料完整。排除标准：⑴ 合并其他恶性肿瘤；⑵ 既往颈部放疗或甲状腺手术史。本回顾性研究经天津医科大学肿瘤医院伦理委员会批准（伦理批件号：bc2023122），所有患者均签署知情同意书。
1.2 观察指标及分组
收集患者相关临床病理资料，包括性别、年龄、肿瘤直径，侵出腺叶、多灶性、手术切除范围、美国癌症联合委员会第8版pTNM分期、术前降钙素水平及癌胚抗原（CEA）水平、淋巴结转移范围及数量。按照肿瘤直径，将患者分为≤1 cm组、>1 cm组，≤2 cm组、>2 cm组，≤4 cm组和>4 cm组。按照淋巴结转移范围将患者分为N0组、N1a组、N1b组。按照淋巴结转移数量，将患者分为0枚组、1~3枚组和≥4枚组。
1.3 统计学处理
应用SPSS 26.0软件对数据结果进行统计学分析。计数资料以例数（百分比）[n（%）]表示，连续变量以均数±标准差（）或中位数（四分位间距）[M（IQR）]表示，组间比较采用Kruskal-Wallis H检验。绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评估术前降钙素及CEA的预测效能。采用χ2检验分析MTC LLNM与临床病理资料的关系，Logistic回归模型分析影响LLNM的危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 基本资料
242例患者中，男性102例，女性140例，中位年龄51（11~77）岁。原发灶为单发174例，多发者68例，其中多发者以最大肿瘤作为研究对象。行术前降钙素检测233例，术前降钙素正常者5例，降钙素正常上限~100 ng/L者55例，降钙素>100~1 000 ng/L者84例，降钙素>1 000~2 000 ng/L者41例，降钙素>2 000 ng/L者48例。行术前CEA检测83例，CEA正常者11例，CEA 正常上限~100 ng/mL者54例，CEA 100~300 ng/mL者10例，CEA>300 ng/mL者8例。甲状腺切除范围：行全甲状腺切除114例，单侧腺叶及峡叶切除128例。淋巴结清扫范围：全部患者均至少行患侧中央区淋巴结清扫术。仅行中央区淋巴结清扫术120例，患侧中央区及侧颈淋巴结清扫122例，其中14例行双侧颈淋巴结清扫。27例合并甲状腺乳头状癌。原发灶最大直径中位数1.50（0.80~2.50）cm，侵出腺叶101例。中央区淋巴结转移（central lymph node metastasis，CLNM）115例，未转移127例。LLNM 100例。Ⅰ期70例，Ⅱ期40例，Ⅲ期33例，Ⅳ期99例（
表1）。
2.2 术前降钙素及CEA水平与肿瘤直径、淋巴结转移的关系
分析降钙素与CEA两种肿瘤标志物与MTC患者临床病理特征的关系，结果显示，术前降钙素水平与肿瘤直径、淋巴结转移范围、淋巴结转移数量明显有关（
H=106.249，
P=0.000；
H=41.424，
P=0.000；
H=42.612，
P=0.000）。术前CEA水平与肿瘤直径明显有关（
H=33.888，
P=0.000），但与淋巴结转移范围、淋巴结转移数量无明显关系（
H=2.825，
P=0.243；
H=3.362，
P=0.186）（
表2）。
2.3 术前降钙素及CEA水平对LLNM的诊断效能
术前降钙素水平诊断LLNM的ROC曲线下面积（AUC）为0.750（
P=0.000），最佳截断值266.00 ng/L（敏感度0.854，特异度0.577）（
图1A）。术前CEA水平诊断LLNM的价值有限，其AUC为0.587（
P=0.174），最佳截断值88.4 ng/mL（敏感度0.375，特异度0.907）（
图1B）。
2.4 MTC患者LLNM的影响因素
单因素分析结果显示，LLNM与性别、双侧、侵出腺叶、肿瘤直径、多灶性、T分期、术前降钙素水平、CLNM明显有关（均
P<0.05）；与年龄、家族史无明显关系（均
P>0.05）（
表3）。多因素分析结果显示，CLNM、术前降钙素水平是MTC LLNM独立影响因素（均
P<0.05）（
表4）。
3 讨 论
手术是MTC患者唯一治愈性治疗手段。MTC的预后及复发取决于初次手术的彻底性
[10-11]。指南
[2-3]推荐MTC患者应至少行甲状腺切除术及中央区淋巴结清扫术，然而，关于预防性切除侧颈淋巴结仍存在争议。虽然较大范围的淋巴结清扫可减少疾病复发的机会，却对患者的生活质量产生不利影响
[12]。
指南
[2-3]推荐评估MTC LLNM首选超声检查，而CT、PET/CT
[13-14]，包括
18F-DOPA PET
[15]和
68Ga PET
[16]，对于淋巴结转移的诊断准确率仍较低。CTR-FAPI PET展现出更高的诊断准确率
[17]，但仍需大样本进一步验证。临床上，对于可疑转移性的淋巴结，结合穿刺活检及洗脱液降钙素测定可进一步提高诊断准确率。如何提高亚临床淋巴结转移的诊断率，是减少局部复发，改善预后的关键。
本研究结果显示，降钙素水平和CLNM是预测LLNM的独立危险因素，而降钙素水平与肿瘤直径、淋巴结转移数量及范围相关。MTC发生同侧CLNM、侧颈区及对侧CLNM、LLNM的降钙素截断值分别是20、50、200和500 pg/mL
[18]。也有文章
[5]报道，患者发生同侧LLNM的降钙素截断值为90 pg/mL。而本研究预测同侧LLNM的降钙素截断值为266 pg/mL（AUC=0.750，敏感度85.4%，特异度57.7%）。以50 pg/mL为截断值分析本文的数据，敏感度95.8%，特异度为27.0%；而以90 pg/mL为截断值分析本文的数据，敏感度90.6%，特异度为35.0%。出现不同降钙素截断值的原因可能与检测方法、人种异质性及纳入人群分期偏倚有关。本研究中，在降钙素>2 000 pg/mL的患者当中，仍有13例患者未发生淋巴结转移。也有研究
[19]显示，术前降钙素水平并不能预测MTC患者是否需要预防性侧淋巴结清扫。临床上，单依靠降钙素水平可能出现漏诊、误诊风险，需结合影像学、分子标志物及淋巴结穿刺洗脱液降钙素水平综合评估。因此，降钙素作为一种检测建立的截断值并不是普遍适用于所有患者。这也是目前指南并没有制定一个参考范围用于MTC的诊断及预测LLNM的原因
[2]。
本研究显示，术前CEA水平与肿瘤直径有关，但是与淋巴结转移数量及范围无明显关系，提示术前CEA水平对于LLNM的预测作用弱。但也有研究
[5]显示，CEA水平与LLNM具有一定相关性，截断值分别为29.68 ng/mL（AUC：0.831）。将CEA水平作为预测LLNM的指标还需更多临床数据的验证。
关于不同临床病理特征在预测MTC LLNM方面的说法并不统一。相关研究显示肿瘤直径
[6,20]、性别
[7-9]、多灶性
[6]、腺外侵犯
[6,21]、中央区转移
[7,21-22]是预测LLNM的危险因素。出现上述原因的结果可能与纳入患者分期偏倚、多为单中心数据及纳入患者例数偏少等有关。也有研究
[23-24]显示，借助术中冷冻检测肿瘤间质增生反应来预测MTC LLNM。近期研究
[25-26]显示，结合术前降钙素水平与间质增生反应程度可以更好地预测MTC LLNM。本研究结果显示CLNM是MTC患者发生LLNM的独立危险因素。英国国家多学科指南
[27]推荐对于有CLNM的MTC患者行预防性侧颈部淋巴结清扫。但是，临床上我们还应注意存在跳跃转移的现象
[28]。本研究中，CLNM且降钙素水平≥266 ng/L患者发生LLNM的比率为83.7%。因此，建议针对存在高危因素患者应结合其他相关检查，权衡获益与手术并发症风险综合决定，必要时行预防性侧颈清扫。
本研究尚存在一定的局限性。首先，本研究为单中心的回顾性研究，所得结论还需多中心、大样本的数据资料进一步深入分析和研究论证。其次，本研究中48例患者降钙素水平≥2 000 ng/L，但未对该部分患者进一步进行检测或分层分析。最后，本研究未纳入RET基因突变状态，将在未来研究中进一步完善、深入。
综上所述，CLNM和降钙素水平≥266 ng/L是MTC患者发生LLNM的危险因素。基于此提出的风险模型可为个体化手术决策提供可靠依据。
京公网安备11010202008535号
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