DICER1综合征（DICER1 syndrome）又称胸膜肺母细胞瘤家族性肿瘤易感综合征，是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，由DICER1基因种系杂合突变引起
[1]。据估计，致病性DICER1基因突变导致个体的发病率为1∶2 500~1∶870，而已知的失活突变导致个体的发病率为1∶10 600
[2]。DICER1基因位于14号染色体q32.13，编码核糖核酸酶Ⅲ（RNA酶Ⅲ）家族中的核糖核酸内切酶DICER蛋白，DICER蛋白直接参与调控RNA干扰（RNAi）途径。在经典的miRNA生物学通路中，DICER 蛋白在另一种RNA酶Ⅲ DROSHA蛋白的下游发挥作用，促使长度约60个核苷酸的RNA前体剪切折叠形成长度约22个核苷酸的成熟miRNA。每条miRNA与目的mRNA结合，阻碍mRNA与核糖体的结合，从而抑制调控基因表达的后续翻译。DICER基因突变导致miRNA功能失调，促使DICER1综合征患者抑癌基因功能缺失，或者致癌基因功能增强，进一步诱发多种肿瘤的发生。除此之外，DICER蛋白在核糖体RNA加工、DNA加工和细胞凋亡方面也发挥重要作用
[3]。然而，合并三种肿瘤性病变的病例报告极为罕见。本文报告1例先后患有肾外肾母细胞瘤、多结节性甲状腺肿、S-L细胞瘤的DICER1综合征患者的诊疗经过并对相关文献进行回顾，现报告如下。
1 病例资料
患者 女，9岁。于2019年8月5日因“腹痛、腹胀1年余，加重1个月”首次就诊于中南大学湘雅医院小儿外科，查体：左下腹可扪及一6 cm×4 cm大小肿块，质硬、边界不清、不活动，触痛，余腹腹软，无压痛、反跳痛。新C12结果显示：甲胎蛋白1.96 ng/mL，糖类抗原125（CA125）11.65 U/mL，β人绒毛膜促性腺激素0.04 mIU/mL。超声示腹腔内存在一较大混合回声包块，前后径约10.6 cm（
图1A），CT示腹腔巨大囊性包块，大小约15 cm×12 cm（
图1B）。2019年8月8日，患者于全麻下行右卵巢腹腔肿块切除术、右侧经腹卵巢输卵管切除术，术中见肿块大小19 cm×16 cm×3.5 cm，来源于右侧卵巢，且未见与肾脏相连，术后病理结果显示为具有原始幼稚性上皮，间胚叶性间质及胚芽三相成分分化的囊实性恶性胚胎性肿瘤（
图1C）。免疫组化示：WT1（+），Ki-67（50%+），desmin（+），CD34（+），CK-Pan（+），vimentin（+），CD56（+），PAX-2（部分+）（
图1D），符合肾母细胞瘤的免疫组化特征。临床影像学检查未见双肾明显异常，结合患者年龄、术中所见、术后病理及免疫组化标记，最终诊断为原发右侧卵巢的畸胎样肾外肾母细胞瘤，排除肿瘤为转移可能，术后半年内以“长春新碱+吡柔比星+放线菌素D化疗方案”化疗8次，术后未见明显复发，顺利出院。
2022年1月23日，患者因“发现甲状腺结节4个月”第2次入院，查体：右侧甲状腺部可扪及一大小约3 cm×3 cm质硬肿块，边清，表面皮肤无红肿，无破溃，无触痛。甲功三项结果：游离三碘甲状腺原氨酸5.26 pmol/L，游离甲状腺激素13.48 pml/L，超高敏促甲状腺激素3.04 mIU/mL，甲状旁腺素26.1 pg/mL。彩超示甲状腺双侧叶多发低回声结节，右侧较大者约3 cm×3 cm（
图2A）。颈胸部正位X片示T1锥体水平颈部气管受压左移（
图2B）。遂行右侧甲状腺全部切除术，手术顺利，术后病理显示，右侧甲状腺内多发结节，最大直径1.2 cm，诊断为结节性甲状腺肿，区域呈乳头状增生（
图2C）。
患者于2022年8月13日因“右卵巢肾外肾母细胞瘤术后3年，结节性甲状腺肿术后半年，发现盆腔左侧新发肿块10余天”第3次入院，查体：腹部膨隆，左下腹部可扪及一约4 cm×4 cm大小肿块，质硬、边界清、无结节，有触痛。性激素六项结果：孕酮0.616 ng/mL，睾酮2.88 nmol/L，雌二醇128.1 pmol/L。肿瘤标志物结果：糖类抗原72-4（CA 72-4）13.01 U/mL。术前彩超示膀胱左侧探及一6.3 cm×4.2 cm混合回声包块，内可见中等回声实质及不规则液暗区，形态规则，边界清（
图3A）。CT示左侧盆腔内新发低密度肿块，大小约为65 mm×64 mm（
图3B）。考虑患者2年前曾行右侧卵巢切除，本次病灶在左侧卵巢，如行切除后续影响很大，2022年8月，患者经多学科协作诊疗（MDT）讨论后，行经腹卵巢囊肿剥除术（左侧）。术后病理结果显示，左侧卵巢处肿块大小6.4 cm×6.5 cm，为质软、边界清的性索-间质肿瘤（
图3C），结合免疫组化结果及HE形态倾向低分化S-L细胞瘤。患者恢复顺利，于术后8 d出院。患者在治疗过程中，因其多次罕见肿瘤的发生，在病史分析与多次影像学检查后，建议患者进行泛遗传病基因检测，结果显示DICER1、PIEZO2、SLC26A1存在基因突变，结合其症状，考虑致病基因为DICER1杂合突变，突变位点位于外显子8 c.904-1 G>C（
图4A）。为进一步明确家族遗传情况，检测患者父母和妹妹的DICER1基因外显子8 c.904-1 G>C位点变异情况，结果显示患者父亲为杂合突变，患者母亲及妹妹无突变（
图4B），家庭谱系图见
图4C。结合临床、病理结果和基因检测结果，患者诊断为DICER1综合征。随访3年，无腹部新发肿块及其他部位异常，此后定期复查腹部CT无异常。
2 讨论并文献复习
DICER1综合征，也称为胸膜肺母细胞瘤家族性肿瘤易感综合征，是一种罕见的由DICER1基因突变导致机体易患各种良恶性肿瘤的常染色体显性遗传性疾病。该病于1996年首次在临床发现并得以命名，并于2009年在家系分析中明确该疾病与DICER1基因遗传突变有关
[4]。研究
[2]显示，一般人群中约1∶2 529~1∶10 600个体携带致病性或可能致病的DICER1变异。与DICER1综合征相关的肿瘤包括胸膜肺母细胞瘤、囊性肾瘤、结节性甲状腺肿、S-L细胞瘤、青少年颗粒细胞瘤、胚胎横纹肌肉瘤以及肾母细胞瘤等
[5]。本次报道病例包含其中的肾母细胞瘤、结节性甲状腺肿和S-L细胞瘤，均较为典型。值得注意的是，经检索国内外文献，尚未见同时合并上述三种表型的DICER1综合征病例报道，并且肾母细胞瘤发生于卵巢，而非肾外。
回顾国内外近30年关于DICER1综合征的临床诊断与研究，涉及具有上述三种疾病中任意一种及以上的病例报道，共计19篇文献，22例患者。全部患者在首次诊断DICER1综合征时的中位年龄为14岁，范围为3~17岁。在本研究涉及的三种疾病表型中，9例患者同时患有结节性甲状腺肿和S-L细胞瘤，1例患者仅有肾母细胞瘤，2例患者仅有结节性甲状腺肿，9例患者仅有S-L细胞瘤。本病例同时伴有肾外肾母细胞瘤、结节性甲状腺肿和S-L细胞瘤三种临床表型，未能在国内外研究中寻找到相同病例。患者的DICER1基因突变方式多为外显子突变，大多数突变位点位于外显子24和25。
结合既往文献及本研究汇总的22例DICER1综合征病例（
表1），可见其临床表型呈现明显的多样性，但在一定程度上与DICER1基因突变位点的分布存在相关性。大多数病例携带DICER1基因的截断性突变或剪接位点突变，突变位点主要集中于外显子21~25区域，尤其是外显子23~25。S-L细胞瘤是最常见的表现之一，几乎贯穿所有突变位点，但在外显子23~25及其邻近内含子区域突变的病例中尤为集中，提示该区域突变可能与S-L细胞瘤的发生密切相关。结节性甲状腺肿亦为常见表型，多见于携带外显子16~25突变的患者。肾脏相关肿瘤（如囊性肾瘤、肾母细胞瘤或肾外肾母细胞瘤）及胸膜肺母细胞瘤等胚胎性肿瘤则相对少见，多见于携带外显子8、10或23等位点突变的患者。
DICER1综合征造成的肿瘤主要发生在儿童和成年早期
[24]，因此依据多种经典肿瘤表型早期识别并诊断DICER1综合征对于患者及其家庭成员具有重要的临床意义。目前，尚未有关于DICER1综合征诊断和治疗的官方指南。DICER1综合征相关肿瘤的诊断需要综合考虑临床表现、影像学检查和病理检查结果，并通过检测DICER1基因的杂合突变或可能的基因功能丧失来确诊。首先应进行基因序列分析，若未发现致病性突变，再进行基因缺失或重复序列分析。针对DICER1基因的早期检测，特别是对已知突变位点的关注，能够实施针对性的监测和干预措施，有效指导临床管理，改善患者预后
[25]。一些研究推测，DICER1综合征中肿瘤抑制基因失活可能由“二击假说”造成，即患者不仅遗传了DICER1基因的1个等位基因突变，还获得了第2个等位基因的体细胞突变，这一机制已在多个病例中得到证实
[26-28]。本病例突变位点是exon8:c.904-1G>C。在较短时间内发生多器官肿瘤，可能提示DICER1综合征的致病性较高。目前尚未有针对DICER1综合征的基因治疗方法，DICER1综合征的治疗主要是对症治疗。对于本病例，我们主要依据肿瘤类型和手术病理分期，治疗方式是手术联合化疗。
肾外肾母细胞瘤是组织学上符合肾母细胞瘤特征，但原发灶位于肾脏以外，且影像学及术中证据提示不存在肾脏原发肿瘤的一类罕见肿瘤
[29]，目前尚无公认的分期或治疗指南。北美进行的国家肾母细胞瘤研究（National Wilms Tumor Study，NWTS）建议将所有肾外肾母细胞瘤视为Ⅱ期或更高
[30-31]。因此，肾外肾母细胞瘤患者，无需考虑其他临床病理特征，都应接受化疗。肾外肾母细胞瘤并不意味着预后不良，其病程、治疗和预后似乎与典型的肾内肾母细胞瘤相似
[32-33]。
DICER1综合征相关的甲状腺肿瘤，首先需行超声检查，明确是否需要穿刺活检
[16]。穿刺活检结果为良性滤泡细胞者，可定期复查；穿刺活检结果为甲状腺乳头状癌者，或对于有症状且生长快速的甲状腺结节，应行甲状腺全切除术。DICER1综合征相关的甲状腺肿瘤一般预后较好。本例患者术后诊断为多结节性甲状腺肿，常规行单侧甲状腺切除伴甲状腺峡部切除术，术后建议定期复查甲状腺功能五项及颈部彩超，可以及时评估术后效果。
关于S-L细胞瘤的治疗，儿童和年轻女性患者可选择保留生育功能的手术方式如单侧输卵管卵巢切除术
[34]。预后因素不良的患者（例如肿瘤扩散到卵巢外）以及分化中等和不良的患者应接受辅助化疗
[35-37]，博来霉素、依托泊苷和顺铂的组合是最常用的方案，但最佳化疗方案仍有待确定
[38]。同时，患者术后需进行定期随访，以监测复发和转移。随访监测应包括血清肿瘤标志物检测（如睾酮、雌二醇、AFP、抑制素A和抑制素B等）和影像学检查。
早期识别DICER1综合征对于患者和患者的家庭成员以及潜在的后代都具有重要的临床意义。很少有临床医生将罕见的S-L细胞瘤、肾外肾母细胞瘤与较常见的多结节性甲状腺肿结合起来，但应认识到DICER1综合征具有多系统表型。通过早期识别、教育、监测和遗传咨询，可以更早发现并发症，改善患者预后，有助于早期发现这些疾病。本病例强调了DICER1综合征早期识别的重要性，尤其是当患者出现多器官肿瘤的情况时，应提高对遗传性肿瘤综合征的警惕性，并尽早进行全面的基因检测。这不仅有助于明确诊断，还可为患者及其家属的长期健康管理提供参考。
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