全球癌症统计报告（GLOBALCAN）的数据
[1]显示，乳腺癌是女性中发病率最高的肿瘤。其中中央区乳腺癌（centrally located breast cancer，CLBC）是指位于乳头乳晕复合体2 cm之内的肿瘤，因其解剖位置和生物学特性使其在治疗方式上更具有挑战性，在手术方式的选择上一直存在争议。中央区的乳腺组织淋巴引流丰富且复杂，既可引流至腋窝淋巴结，也可引流至内乳淋巴结，这种复杂的淋巴引流模式可能会增加复发风险。
关于乳腺癌的外科治疗方式主要包括两种，即保乳手术（breast-conserving surgery，BCS）和全乳切除术。BCS被推荐为早期乳腺癌的安全治疗方式
[2-3]，可以使得患者在保留预后效果的同时获得美观效果和生活质量
[3-5]。研究
[6]发现，乳房切除与乳腺癌患者术后抑郁的发生有关，而乳房重建可以减少术后抑郁的发生。此外，一项研究
[7]显示BCS患者的长期生存与乳房全切患者相当，而在T1N0亚组中，BCS患者的10年总生存（overall survival，OS）率更高。一项在早期人表皮生长因子受体2（epidermal growth factor receptor 2，HER2）阳性乳腺癌人群中开展的观察性研究
[8]发现在9.9年的中位随访时间中，乳房全切与较差的OS率相关（
HR=2.12，95%
CI=1.15~3.89，
P=0.02）。
多项研究
[9-13]表明，BCS和全乳切除术都能使患者获得较为满意的疗效，但选择BCS能够优化手术指标，改善乳房美观度，减少术后并发症的发生，近期预后疗效显著。BCS的实施需经过严格的评估，包括肿瘤大小、位置及是否有多中心病灶等因素。目前BCS在CLBC中的实施还具有一定的争议，因为乳晕深处有丰富的淋巴管网络，使得中央区肿瘤易累及多个脉管系统，多数临床医生认为对CLBC患者行BCS存在一定的安全性问题
[14]。近些年有一些研究证实了BCS在CLBC患者中的安全性。一项纳入了1 485例接受BCS的回顾性研究
[15]显示CLBC与非CLBC患者的5年OS率无明显差异。此外，也有研究
[16]发现在CLBC患者中，BCS患者的预后明显优于乳房全切患者。但是，BCS对于CLBC患者的安全性的研究依旧比较局限，且缺乏高质量的研究数据。
因此，笔者基于SEER数据库进行回顾性研究，旨在对比BCS和乳房全切对于CLBC患者预后的影响，为临床治疗提供更加科学的依据。为保证研究的严谨性，本研究还采用了真实世界队列的数据对比两组患者的生存预后。
1 资料与方法
1.1 数据与患者来源
从SEER数据库下载了2010—2015年诊断为CLBC的女性病例的数据，排除没有明确基本特征[T分期、N分期、M分期、雌激素受体（estrogen receptor，ER）状态、孕激素受体（progesterone receptor，PR）状态、HER2状态]和年龄在18岁以下的患者。回顾性收集2015—2016年中南大学湘雅医院接受BCS和全乳切除术的CLBC病例资料，本研究方案经中南大学湘雅医院伦理委员会审批同意（批号：2024111442）。
1.2 结局指标
由于SEER数据库没有局部复发数据，因此，本研究数据库数据的主要结局指标为疾病特异性生存（disease-specific survival，DSS）和OS。将DSS定义为从最初诊断到与疾病相关死亡的时间，将OS定义为从最初诊断到因任何原因死亡的时间。本研究的原始数据下载自客户端-服务器模式的SEER*Stat软件8.4.4版本（
https://seer.cancer.gov/data/access.html）。本院临床病例的结局指标为OS与无进展生存期（progression-free survival，PFS）。PFS定义为从治疗开始到疾病进展或死亡的时间段。
1.3 统计学处理
统计分析采用RStudio v.4.4.0。为减少随机分配导致的混杂偏倚，采用倾向性评分匹配（propensity score matching，PSM）以消除非随机统计量的影响。倾向性评分由逻辑回归模型计算，纳入的协变量包括患者的年龄、人种、组织学类型、T分期、N分期、M分期、临床分期、组织学分级、分子亚型、ER状态、PR状态、HER2状态、放疗情况以及化疗情况。采用1∶1最临近匹配，将卡钳值设置为0.02，并通过标准化差异（standardized mean difference，SMD）评估PSM后组间协变量的平衡，SMD0.1视为达到平衡。PSM后基线差异的P值由配对检验获得，连续变量用配对t检验或Wilcoxon符号秩检验，分类变量用McNemar检验。采用χ2检验比较BCS与全乳切除术患者的基本特征。采用Kaplan-Meier法绘制DSS和OS的生存曲线，以比较接受BCS与全乳切除术患者的生存差异。采用单因素和多因素Cox回归分析评估影响CLBC患者DSS和OS的潜在因素，并计算相应的风险比（hazard ratio，HR）和95%置信区间（CI），P0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 数据库分析结果
2.1.1 患者基线特征
共纳入10 325例CLBC病例，按手术治疗方式分为BCS组（
n=5 601）和全乳切除术组（
n=4 724）。PSM前，BCS组和全乳切除术组的各项基线特征差异均有统计学意义（均
P0.001）。PSM后，共匹配到3 902例患者的数据，两组各1 951例，两组之间的协变量得到了适当的平衡。
表1总结了PSM前后患者的基线特征，经过PSM后，人种、组织学类型、T分期、N分期、M分期、临床分期、组织学分级、分子亚型、激素受体（hormone receptor，HR）状态与HER2状态、放疗和化疗情况在两组间都得到了均衡（均
P0.05）。
2.1.2 接受BCS和全乳切除术的CLBC患者的生存情况比较
全组患者中位随访时间为84.0个月，BCS组和全乳切除术组之间的DSS差异无统计学意义（
P=0.162），两组患者5、7、10年DSS率也无明显差异（5年：90.1%
vs. 91.6%，
P=0.716；7年：89.0%
vs. 88.7%，
P=0.899；10年：86.9%
vs. 83.6%，
P=0.198）（
图1A）。两组之间的OS差异无统计学意义（
P=0.160），两组患者5、7、10年OS率也无明显差异（5年：92.2%
vs. 91.8%，
P=0.630；7年：89.2%
vs. 89.1%，
P=0.816；10年：87.3%
vs. 84.1%，
P=0.251）（
图1B）。亚组分析结果显示，在T1/T2期患者中，BCS与全乳切除术的DSS和OS均无明显差异（均
P0.05）（
图1C-D）；按HER2阳性患者进行分层，两种手术方式DSS和OS均相当（均
P0.05）（
图1E-F）；在接受放疗的亚组中，BCS组患者的DSS和OS明显优于全乳切除术组（均
P0.05）（
图1G-H）。
2.1.3 预后相关的因素
采用单因素和多因素Cox回归分析评估了与CLBC的DSS和OS预后相关的因素。各变量经过单因素Cox回归分析后，将
P0.05的多个协变量纳入多因素Cox回归分析中。T分期、N分期、M分期、组织学分级、分子亚型、ER状态、PR状态以及化疗均为DSS和OS的独立预后因素；组织学类型是DSS的独立预后因素（表2-3）。低T分期、低N分期、低M分期、低组织学分级、ER阳性、PR阳性、接受化疗意味着更好的DSS和OS；相对于HR（-）/HER2（-）亚型、HR（-）/HER2（+）亚型，HR（+）/HER2（+）亚型、HR（+）/HER2（-）亚型的DSS和OS依次逐渐变差；此外，组织学类型是DSS的独立预后因素，相对于导管癌，小叶癌DSS更差（
图2）。
2.2 临床病例分析结果
2015—2016年中南大学湘雅医院治疗的857例CLBC患者中，BCS组221例，全乳切除组636例。全组中位随访时间为40.5个月，BCS组和全乳切除组之间的OS无明显差异（
P=0.104），5年OS率也无明显差异（
P=0.831）（
图3A）；两组之间的PFS无明显差异（
P=0.173），5年PFS率也无明显差异（
P=0.726）（
图3B）。
3 讨 论
本研究首先通过对比CLBC患者的接受BCS和全乳切除手术患者的DSS和OS，在此基础上，利用验证队列数据对比了两组患者OS和PFS的差异，进一步证实了BCS在CLBC患者中的安全性与可行性。SEER数据库分析显示，BCS组和全乳切除组的DSS和OS无显著差异，且5、7、10年的DSS率和OS率也无显著差异。与SEER数据库结果相一致，临床队列中，BCS组和全乳切除组的OS、5年OS率与PFS、5年PFS率均无显著差异。亚组分析对于指导个体化治疗具有重要意义，因此，本研究对关键人群进行了亚组分析。结果显示，在T1/T2期患者中，BCS与全乳切除术的生存结局差异无统计学意义；按HER2状态分层后，无论HER2阳性或阴性人群，两种手术方式的OS亦无明显差异；在接受化疗的患者中，BCS与全乳切除术患者的OS率同样相当。值得注意的是，在接受放疗的亚组中，BCS患者的Kaplan-Meier生存曲线显著优于全乳切除术组，提示在规范放疗保障下，保乳策略可能带来额外的生存获益。该发现与既往研究关于“保乳+放疗”在降低复发、改善长期预后的报道一致
[17]，也为CLBC患者的个体化手术决策提供了依据。
早在2008年就有研究对比了BCS后CLBC和非CLBC的生存预后数据，发现5年OS率、局部无复发生存（recurrence free survival，RFS）率和远处RFS率无显著差异（94%
vs. 96%、100%
vs. 98%、92%
vs. 90%，中位随访时间35.3个月）
[15]。Shen等
[18]的研究表明接受BCS的CLBC患者和非CLBC患者的OS是无显著差异的（CLBC
vs. 非CLBC：58.1个月
vs. 58.0个月，
P0.05）。这些结果说明了BCS在CLBC患者中的安全性，但目前大部分关于BCS在CLBC中的安全性研究的结局都集中在DSS和OS，关于BCS对CLBC的PFS和RFS率的影响仍需进一步证实。虽然既往的一些研究和本研究都揭示了接受BCS和全乳切除术的患者的OS和DSS相当，但是关于BCS在CLBC患者中还有一些问题值得思考。本研究发现放疗是对OS非常重要的因素，当把放疗信息完整的患者数据单独做亚组分析时，可以发现接受BCS的患者的OS显著优于接受全乳切除术的患者，也有研究
[19]表明BCS联合放疗的OS率和DSS率相较于全乳切除术联合放疗的乳腺癌患者更高。因此，BCS治疗方式可能在放疗人群中的获益更加明显。乳腺癌保乳术后局部复发是临床上的重大挑战之一，既往一些研究
[20-22]也提示了放疗的重要性，在一项早期HR阳性且接受BCS治疗的乳腺癌研究
[23]中发现，接受术后放疗患者的10年局部复发率显著下调（放疗
vs. 未放疗：9.5%
vs. 0.9%，
HR=10.4，95%
CI=0.10~0.17，
P0.001）。相似地，在一项研究早期乳腺癌患者并行BCS治疗的研究
[24]中，结果揭示接受放疗患者的复发率为16%，而不接受放疗患者的复发率高达36%（
HR=0.39，95%
CI=0.28~0.55，
P0.000 1）。此外，该研究还发现在第1个10年，两组的局部复发率存在差异（
HR=0.24，95%
CI=0.15~0.38，
P0.000 1），而在后续的时间中两组的局部复发率相似（
HR=0.98，95%
CI=0.54~1.79，
P=0.95）。Liu等
[25]发现接受放疗的乳腺癌患者的OS和BCSS优于拒绝放疗的乳腺癌患者。CLBC患者在经历过BCS后，预后结果较好的原因可能有以下几点：(1) BCS后，剩余乳腺组织中可能留有残余的肿瘤抗原，可以激活免疫系统，使患者对后续的放疗及化疗有较好的反应。(2) BCS保证了女性的乳房外观，减轻了患者的心理负担，从而有助于预后
[26-27]。(3) 手术切缘阴性状态也与更好的OS及更低的RFS率相关
[28]。在早期，尤其是T1和T2分期中的CLBC患者中，BCS可能会使他们获得更大的生存获益
[16]。(4) 肿瘤微环境也与患者的预后相关，例如，肿瘤浸润淋巴细胞与患者的病理完全缓解率及无病生存期相关
[29]。(5) 随着治疗手段的进步，非手术治疗手段也在患者的预后中发挥着重要作用。例如，针对PD-L1的免疫检查点抑制剂有效延长了晚期三阴性乳腺癌的PFS，atezolizumab加nab-paclitaxel比安慰剂加nab-paclitaxel的PFS长（7.2个月
vs. 5.5个月；
HR=0.80，
P=0.002）
[30]。
目前，关于BCS在CLBC人群中的应用依旧存在争议，且缺乏高质量的数据。本研究基于SEER数据库以及真实世界数据探索了BCS在CLBC人群中的安全性，具有更加科学的临床参考价值，使得临床医生更有信心向CLBC患者推荐BCS，以此提高患者的生存质量。但是，本研究也具有一定的局限性，由于SEER数据在放疗以及化疗方面的数据有部分缺失，并且在化疗信息中无法区分新辅助化疗还是术后辅助化疗，因此本研究在评估化疗以及放疗对生存结局的影响可能不够准确。此外，虽然有来自真实世界的数据，但是这些数据缺失基线水平的数据，使得在后续的生存分析中存在一定的混杂因素。未来，可以建立更加完整的临床数据库，分析放化疗对保乳患者生存结局的影响，并进一步回答BCS对CLBC患者局部复发这一关键临床问题。
综上，本研究基于大规模数据库及真实世界验证队列的结果表明，BCS在CLBC患者中的生存结局与全乳切除术相当，并在放疗配合下可能带来额外获益。该发现为临床手术方式的选择提供了可靠依据，提示CLBC患者完全有机会接受保乳治疗，不仅能够保障肿瘤学安全性，还可改善乳房外观和生活质量，对推动乳腺癌个体化治疗策略具有重要价值。
湖南省自然科学基金资助项目(2024JJ9133)
湖南省自然科学基金资助项目(2022SK2041)
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