无创高频通气联合布地奈德雾化吸入在新生儿呼吸窘迫综合征拔管撤机后的应用价值

Clinical value of non-invasive high-frequency oscillatory ventilation combined with budesonide nebulization in managing neonatal respiratory distress syndrome after extubation and ventilator weaning

摘要

目的 探讨无创高频振荡通气（NHFOV）联合雾化吸入布地奈德在新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS）拔管撤机后的应用价值。 方法 回顾性分析2020年6月-2022年10月西北妇女儿童医院新生儿科收治的76例NRDS患儿，拔管撤机后均给予无创辅助通气。按照无创通气模式分为观察组和对照组。对照组36例采取经鼻持续气道正压通气（NCPAP），观察组40例采取NHFOV辅助呼吸，在此基础上两组患儿均给予雾化吸入布地奈德治疗，比较两组的血气指标［血氧分压（PaO₂）、血二氧化碳分压（PaCO₂）］、新生儿早期预警评分表（NEWS）、肺表面活性物质蛋白D（SP-D）、肺组织水通道蛋白5（AQP-5）、呼吸动力学（气道阻力、胸肺顺应性）、肺功能［第1秒用力呼气容积（FEV₁）、用力肺活量（FVC）］及并发症发生情况。 结果 观察组有效率高于对照组（P <0.05）。观察组治疗前后PaO₂的升高程度小于对照组（P <0.05），治疗前后PaCO₂和NEWS评分的下降程度均小于对照组（P <0.05）。观察组治疗前后SP-D、AQP-5的升高程度均大于对照组（P <0.05）。观察组治疗前后气道阻力的下降程度小于对照组（P <0.05），胸肺顺应性的升高程度小于对照组（P <0.05）。观察组治疗前后FEV₁、FVC的差值均小于对照组（P <0.05）。对照组与观察组并发症发生率比较，差异无统计学意义（P >0.05）。 结论 NRDS患儿拔管撤机后应用NHFOV联合雾化吸入布地奈德治疗，可提高呼吸功能和氧合功能，改善胸肺顺应性。

Abstract

Objective To explore the clinical value of non-invasive high-frequency oscillatory ventilation (NHFOV) combined with budesonide nebulization in managing neonatal respiratory distress syndrome (NRDS) after extubation and ventilator weaning. Method A retrospective analysis was conducted on 76 newborns with NRDS admitted to the Neonatal Department of Northwest Women and Children's Hospital from June 2020 to October 2022. All of them were given non-invasive ventilation after extubation and weaning from the ventilator. According to the non-invasive ventilation mode, they were divided into the observation group and the control group. In the control group, 36 cases received nasal continuous positive airway pressure (NCPAP) ventilation. In the observation group, 40 cases received NHFOV. Additionally, both groups were treated with budesonide nebulization. The two groups were compared in terms of arterial blood gas parameters [partial pressure of oxygen (PaO₂) and partial pressure of carbon dioxide (PaCO₂)], Newborn Early Warning Score (NEWS), pulmonary surfactant protein D (SP-D), aquaporin-5 (AQP-5) in lung tissues, respiratory dynamics (airway resistance and lung compliance), pulmonary function [forced expiratory volume in one second (FEV₁) and forced vital capacity (FVC) ], and incidence of complications. Results The effective rate of the observation group was higher than that of the control group (P < 0.05). The increase in PaO₂ before and after treatment in the observation group was lower than that in the control group (P < 0.05), and the decreases in PaCO₂ and NEWS scores before and after treatment in the observation group were both lower than those in the control group (P < 0.05). The increases of SP-D and AQP-5 levels before and after treatment in the observation group were both greater than those in the control group (P < 0.05). The decrease in airway resistance before and after treatment in the observation group was lower than that in the control group (P < 0.05), and the increase in lung compliance before and after treatment in the observation group was also lower than that in the control group (P < 0.05). The differences in FEV₁ and FVC before and after treatment in the observation group were both lower than those in the control group (P < 0.05). The comparison of the incidence of complications between the control group and the observation group showed no statistically significant difference (P > 0.05). Conclusion The use of NHFOV combined with budesonide nebulization after extubation and ventilator weaning in infants with NRDS can improve respiratory function and oxygenation, and enhance lung compliance.

关键词

呼吸窘迫综合征 / 无创高频振荡通气 / 雾化吸入 / 布地奈德 / 新生儿

Key words

respiratory distress syndrome / non-invasive high-frequency oscillatory ventilation / nebulization / budesonide / newborn

新生儿呼吸窘迫综合征（neonatal respiratory distress syndrome, NRDS）发生率为5%～10%，且胎龄越小，NRDS发病率越高^[1]。NRDS患儿缺乏肺表面活性物质（pulmonary surfactant, PS），导致出生后出现进行性加重的呼吸窘迫、呼吸衰竭^[2-3]，需要给予有创机械通气及PS替代治疗^[4]。经鼻持续气道正压通气（nasal continuous positive airway pressure, NCPAP）为临床常用的无创通气方式，可对有自主呼吸的患儿在整个呼吸周期中提供正压，改善氧合。无创高频振荡通气（non-invasive high-frequency oscillating ventilation, NHFOV）是一种新型的无创通气模式，通过鼻塞、面罩等方式，将高频气流送入气道，可改善氧合、有效清除二氧化碳、减少压力伤和容量伤的发生^[5-6]。布地奈德具有局部抗炎效果，可改善呼吸功能^[7]。目前关于NHFOV和雾化吸入布地奈德联合应用的研究尚少，其具体疗效和安全性尚未得到充分验证。本研究探讨NHFOV联合雾化吸入布地奈德在NRDS患儿拔管撤机后的应用效果，评价其有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1　研究对象

回顾性选取2020年6月—2022年10月西北妇女儿童医院新生儿科收治的76例NRDS患儿，按照无创通气模式分为观察组和对照组，对照组36例，观察组40例。本研究经过医院医学伦理委员会审核批准（No：24-063）。

1.2　纳入标准及排除标准

1.2.1　纳入标准

①符合《2022版欧洲新生儿呼吸窘迫综合征管理共识指南》^[8]的NRDS诊断标准；②出生后2 h需机械通气治疗；③家属均知晓本研究内容，并签署知情同意书。

1.2.2　排除标准

①先天性心脏性疾病；②神经系统畸形，肺部严重感染；③入院24 h内死亡；④先天性代谢性疾病；⑤对本研究药物过敏。

1.3　方法

两组均给予补液、循环支持，维持有效的灌注压、抗感染、静脉营养支持等治疗。两组患儿予以气管插管、呼吸机辅助呼吸，清除气道分泌物后给予PS治疗，待患儿呼吸困难、青紫、发绀、吸气三凹等临床症状消失且血气指标显示正常后撤机。在此基础上，对照组加用吸入用布地奈德混悬液（南京正大天晴药业集团股份有限公司，H₂O₂03063，2 mL∶1 mg），1～2 mg/次，3次/d，采用YJY-Ⅱ型医用压缩雾化器（山东壹加壹医疗设备有限公司）进行雾化吸入给药。NCPAP治疗使用广东鸽子小儿持续气道正压通气（continuous positive airway pressure, CPAP）机。初始参数：呼气末正压（positive end-expiratory pressure, PEEP）6～8 cmH₂O，吸气流速（suction flow rate, Flow）4～6 L/min，吸入氧浓度（inhaled oxygen concentration, FiO₂） 0.21～0.40。当参数降至FiO₂ ≤ 0.3，PEEP ≤ 3 cmH₂O，患儿无脉搏血氧饱和度（blood oxygen saturation，SpO₂）降低时，改用湿化高流量鼻导管通气（humidified high-flow nasal cannula，HHFNC）。观察组采取NHFOV联合雾化吸入布地奈德治疗，具体为：采用婴儿英国SLE公司SLE5000高频振荡呼吸机进行治疗，使用双孔鼻塞通气管，为患儿提供NHFOV压力。参数设置：频率10～12 Hz，平均气道压力10～15 cmH₂O，压力振幅30～45 cmH₂O，吸气时间百分比33%，FiO₂ 40%～50%，并结合患儿状况、血气分析等情况调整至最佳数值。雾化吸入布地奈德与对照组用法一致。

1.4　观察指标

1.4.1　治疗效果

参考《2023版国际儿童急性呼吸窘迫综合征诊疗指南解读》^[9]的标准。①显效：治疗48 h内，患儿呼吸平稳，X射线检查显示双肺透亮度明显好转，肺扩张良好，动脉血氧饱和度（blood oxygen saturation, SaO₂）>89%，且发绀、呼吸困难、呻吟等症状完全消失；②有效：治疗48～72 h，患儿SaO₂≥85%～89%，发绀、呼吸困难、呻吟等症状有所减轻，且X射线检查显示双肺毛玻璃影面积减少，肺透亮度有好转；③无效：治疗72 h后，SaO₂<85%，发绀、呼吸困难、呻吟等症状毫无改善，X射线检查显示肺部毛玻璃影无减轻甚或加重。

1.4.2　血气指标

两组患儿于治疗前、治疗后3 d采集样本，选取EG-800型血气分析仪（深圳康立生物医疗有限公司）检测动脉血氧分压（partial pressure of oxygen, PaO₂）、血二氧化碳分压（partial pressure of carbon dioxide, PaCO₂）。

1.4.3　新生儿早期预警评分

于治疗前后选取新生儿早期预警评分表（newborn early warning score, NEWS）^[10]，依据意识状态、体温、呼吸、呼吸窘迫、心率5个条目评估病情，得分越高表示病情越重。

1.4.4　酶联免疫吸附试验检测肺表面活性物质蛋白D（surfactant protein D, SP-D）、肺组织水通道蛋白5（aquaporin 5, AQP-5）水平

两组患儿均于治疗前（拔管前）、治疗后3 d抽取患儿空腹静脉血3 mL，采用酶联免疫吸附试验检测SP-D、AQP-5水平。试剂盒由美国R&D公司提供。

1.4.5　呼吸动力学

两组患儿于治疗前、治疗后3 d同一时间采用德国耶格公司肺功能测试系统MasterScreen检测气道阻力、胸肺顺应性。

1.4.6　肺功能

两组患儿于治疗前、治疗后3 d，选取日本美能公司AS-507型全自动肺功能仪测定第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second, FEV₁）、用力肺活量（forced vital capacity, FVC）。

1.4.7　并发症

记录两组包括呼吸暂停、支气管肺发育不良、>3度颅内出血、视网膜病变等并发症发生情况。

1.5　统计学方法

数据分析采用SPSS 26.0统计软件。计数资料以构成比或率（%）表示，比较用χ²检验；非正态分布的计量资料以中位数（下四分位数，上四分位数）[M（P₂₅，P₇₅）]表示，比较用秩和检验。P <0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1　两组基线资料比较

对照组与观察组胎儿性别构成、产妇胎龄、体重、分娩方式和NRDS分级比较，经χ² / Z检验，差异均无统计学意义（P >0.05）。见表1。

2.2　两组疗效比较

对照组与观察组治疗有效率比较，经χ²检验，差异均有统计学意义（χ²=4.117，P =0.042）；观察组有效率高于对照组。见表2。

2.3　两组治疗前后血气指标和NEWS评分的变化

对照组与观察组治疗前PaO₂、PaCO₂水平和NEWS评分比较，经秩和检验，差异均无统计学意义（P >0.05）。对照组与观察组治疗后PaO₂、PaCO₂水平和NEWS评分比较，经秩和检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；观察组治疗后PaO₂低于对照组，PaCO₂、NEWS评分高于对照组（P <0.05）。对照组与观察组治疗前后PaO₂、PaCO₂水平和NEWS评分的差值比较，经秩和检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；观察组治疗前后PaO₂的升高程度小于对照组，治疗前后PaCO₂和NEWS评分的下降程度均小于对照组。见表3、4。

2.4　两组治疗前后血清SP-D、AQP-5水平比较

对照组与观察组治疗前SP-D、AQP-5水平比较，经秩和检验，差异均无统计学意义（P >0.05）。对照组与观察组治疗后SP-D、AQP-5水平比较，经秩和检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；观察组治疗后SP-D、AQP-5水平均高于对照组（P <0.05）。对照组与观察组治疗前后SP-D、AQP-5水平的差值比较，经秩和检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；观察组治疗前后SP-D、AQP-5的升高程度均大于对照组。见表5。

2.5　两组治疗前后呼吸动力学指标的变化

对照组与观察组治疗前气道阻力、胸肺顺应性比较，经秩和检验，差异均无统计学意义（P >0.05）。对照组与观察组治疗后气道阻力、胸肺顺应性比较，经秩和检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；观察组治疗后气道阻力高于对照组，胸肺顺应性低于对照组（P <0.05）。对照组与观察组治疗前气道阻力、胸肺顺应性的差值比较，经秩和检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；观察组治疗前后气道阻力的下降程度小于对照组，胸肺顺应性的升高程度小于对照组。见表6。

2.6　两组治疗前后肺功能指标的变化

对照组与观察组治疗前FEV₁、FVC比较，经秩和检验，差异均无统计学意义（P >0.05）。对照组与观察组治疗后FEV₁、FVC比较，经秩和检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；观察组治疗后FEV₁、FVC均低于对照组（P <0.05）。对照组与观察组治疗前后FEV₁、FVC的差值比较，经秩和检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；观察组治疗前后FEV₁、FVC的差值均小于对照组。见表7。

2.7　两组并发症比较

对照组与观察组并发症发生率比较，经χ²检验，差异无统计学意义（χ² =0.015，P =0.903）。见表8。

3 讨论

NRDS为新生儿科常见危重症，具有病情进展迅速、病死率高的特点^[11-13]。传统的机械通气虽能提供有效的呼吸支持，但长期使用机械通气会增加患儿发生呼吸机相关性肺炎、气压伤等并发症的风险。随着医疗技术的发展，无创呼吸支持应运而生^[14-15]。该方法主要指使用无创呼吸机，将面罩与呼吸机相连接，并使患者佩戴面罩进行通气的一种治疗手段。研究表明，无创辅助呼吸方式在维持气道通畅、改善氧合、减少呼吸功等方面具有显著优势^[16]。

本研究结果表明，NHFOV联合雾化吸入布地奈德治疗效果显著，可显著改善血气指标，与熊彬等^[17]的研究结果类似，其选取对象为新生儿胎粪吸入综合征，认为这一治疗方法疗效显著，可明显改善氧合水平。NCPAP是一种通过鼻塞或面罩提供持续的气道正压，以帮助患者保持气道开放的治疗方法。NCPAP通过施加一定的正压，防止气道在呼气过程中塌陷，从而改善患者的氧合和通气功能。然而，NCPAP主要适用于轻中度的呼吸障碍，并且需要患者有一定的自主呼吸能力。而NHFOV通过高频振荡器产生高频气流，以极高的频率在患者气道内进行振动，能够有效促进气体交换，打破气道分泌物的黏稠性，从而改善通气和氧合。此外，NHFOV能够在较低的压力下进行，减轻对气道和肺组织的损伤，适用于重症患者和新生儿。布地奈德为糖皮质激素类药物，具有消除局部炎症、控制和缓解哮喘症状的作用，还具有抗炎和改善呼吸功能的作用。雾化吸入治疗是一种操作方便、药物剂量小、直达病灶、起效快、安全性高、无创伤等特点的治疗方式^[18]。在雾化吸入布地奈德过程中，药物会被分解成细小的雾化气体，然后通过口鼻吸入到呼吸道或肺部，能够直接作用于病灶，提高疗效。因此，布地奈德通过雾化吸入可迅速被肺吸收，增加肺部有效药物浓度，从而达到更好的治疗效果。本研究通过比较并发症发生率，发现采取NHFOV联合雾化吸入布地奈德治疗安全性较好。雾化吸入布地奈德可减轻气道炎症，改善气道高反应性，降低气道阻力，从而改善呼吸功能。联合NHFOV通过高频振荡使气体在呼吸道中产生流动，从而实现有效的通气；NHFOV可提供足够的通气量，改善氧合，降低二氧化碳潴留，从而降低呼吸暂停发生率；NHFOV可以改善肺通气，促进肺泡扩张，减少肺泡萎陷，从而降低支气管肺发育不良发生率；NHFOV可降低胸腔内压力，减轻颅内压力，从而降低颅内出血发生率。NHFOV可改善全身氧合，降低眼内压，从而降低早产儿视网膜病变发生率^[19-20]。但由于NHFOV的高频振动，可能会引起患者的不适感，如耳鸣或头痛，这也增加了患者的不耐受性。相比之下，NCPAP的设备和操作相对简单，对患者的气道和肺组织的机械性刺激较小，因此并发症发生率相对较低。

气道阻力可帮助临床医生评估患儿呼吸系统功能，对于NRDS患儿，肺部不能正常地进行气体交换，使呼吸道变得不畅通，气道阻力水平可能会增加。胸肺顺应性指肺部在受到压力时所发生的变形程度，NRDS患儿胸肺顺应性可能下降，表明肺部在受到压力时不容易变形，导致呼吸更加困难。SP-D是一种重要的肺内防御蛋白，NRDS患儿SP-D血清水平往往会发生显著变化。研究发现，NRDS患儿病情严重程度与SP-D水平密切相关，病情越重SP-D水平越低，可能是NRDS患儿肺表面活性物质合成和分泌不足，影响了SP-D的正常表达^[21]。AQP-5在维持肺内液体平衡方面起着关键作用。NRDS患儿AQP-5表达异常会导致肺内液体转运失衡，加重肺水肿等症状。故密切监测上述指标变化，有助于临床医生评估疗效。本研究结果显示，NHFOV联合雾化吸入布地奈德治疗可显著改善呼吸功能和血清SP-D、AQP-5水平。究其原因在于通过雾化吸入布地奈德，可以将药物直接送入肺部，有助于调节SP-D、AQP-5水平，减轻炎症反应，减少水分潴留。在雾化吸入的方式下，布地奈德可以有效地作用于呼吸道，减轻呼吸道炎症，从而改善气道阻力和胸肺顺应性^[22-23]。NHFOV是一种通过高频振荡的方式提供通气支持的呼吸机模式，可显著改善气道阻力，增加气道开放性，减少呼吸功耗，提高氧合水平；且NHFOV的高频振荡可帮助患儿打开狭窄的气道，减少气道阻力，提高气体流通^[24-25]。两者联合应用，可在呼吸支持的同时，针对肺部炎症、水分调节问题进行治疗，综合提高患儿的呼吸功能和氧合水平，改善肺功能，促进患儿康复。本研究的创新点在于系统地评估了NHFOV联合雾化吸入布地奈德对NRDS患儿胸肺顺应性的积极影响，为临床实践提供了新的视角和依据。但本研究存在一定局限性，如样本量较小，可能无法全面代表所有NRDS患儿的治疗效果，且研究时间较短，无法评估长期治疗效果和潜在的副作用。在未来研究中，需进一步扩大样本量、延长研究时间，并进行长期随访，以验证本研究结论的稳定性和可靠性，从而为NRDS患儿的治疗提供更加科学、全面的依据。

综上所述，对NRDS患儿采取NHFOV联合雾化吸入布地奈德治疗，可显著提高患儿呼吸功能和氧合功能，改善胸肺顺应性。

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基金资助

陕西省重点研发计划项目(2022SF-504)