地诺孕素治疗子宫内膜异位症患者复发的影响因素分析

Factors affecting recurrence in patients with endometriosis treated with dienogest

摘要

目的 分析地诺孕素治疗子宫内膜异位症患者复发的影响因素。 方法 回顾性分析2022年9月—2024年2月西北妇女儿童医院收治的129例子宫内膜异位症患者的病历资料，所有患者行腹腔镜手术联合地诺孕素治疗。随访1年，根据治疗后是否复发分为复发组与非复发组。对比复发组与非复发组的临床资料，分析复发的影响因素。 结果 随访1年，129例子宫内膜异位症患者复发率为10.08%（13/129）。复发组最大囊肿直径、美国生育协会修正标准（r-AFS）评分、手术分期为Ⅲ、Ⅳ期占比均高于非复发组，复发组年龄和术后受孕率低于非复发组（P <0.05）。多因素一般Logistic回归分析结果显示：最大囊肿直径大［O^R=3.865（95% CI：1.181，12.650）］、r-AFS评分高［O^R=4.108（95% CI：1.968，8.574）］、手术分期为Ⅲ、Ⅳ期［O^R=3.557（95% CI：1.087，11.642）］为子宫内膜异位症患者地诺孕素治疗后复发的危险因素（P <0.05）；年龄小［O^R=0.270（95% CI：0.130，0.564）］、术后受孕［O^R=0.262（95% CI：0.080，0.856）］为子宫内膜异位症患者地诺孕素治疗后复发的保护因素（P <0.05）。 结论 最大囊肿直径较大、r-AFS评分较高、手术分期较高、年龄较低、术后未受孕的子宫内膜异位症患者地诺孕素治疗后复发的风险较高，应引起临床重视。

Abstract

Objective To analyze the factors affecting recurrence in patients with endometriosis treated with dienogest. Methods The medical records of 129 patients with endometriosis admitted to the Northwest Women and Children's Hospital from September 2022 to February 2024 were retrospectively analyzed. All patients were treated with laparoscopic surgery combined with dienogest and were followed up for 1 year. They were divided into the recurrent group and the non-recurrent group according to whether they relapsed after treatment. The clinical data of the two groups were compared to analyze the influencing factors for recurrence in patients with endometriosis after dienogest treatment. Results During one year of follow-up, the recurrence rate among 129 patients with endometriosis was 10.08% (13/129). The maximum cyst diameter, the revised American Fertility Society (r-AFS) score, and the proportion of stage Ⅲ-Ⅳ disease in the recurrence group were all higher than those in the non-recurrence group, while the age of patients and the postoperative pregnancy rate in the recurrence group were lower than those in the non-recurrence group (P < 0.05). Logistic regression analysis showed that large maximum cyst diameter [O^R = 3.865 (95% CI: 1.181, 12.650) ], high r-AFS score [O^R = 4.108 (95% CI: 1.968, 8.574) ], and stage Ⅲ-Ⅳ disease [O^R = 3.557 (95% CI: 1.087, 11.642) ] were risk factors for recurrence in patients with endometriosis after dienogest treatment (P < 0.05), and that young age [O^R = 0.270 (95% CI: 0.130, 0.564) ] and postoperative pregnancy [O^R = 0.262 (95% CI: 0.080, 0.856) ] were protective factors (P < 0.05). Conclusion Endometriosis patients with a larger maximum cyst diameter, higher r-AFS score, more advanced surgical stage, younger age, and no postoperative pregnancy are at higher risk of recurrence after dienogest treatment, which warrants clinical attention.

关键词

子宫内膜异位症 / 地诺孕素 / 腹腔镜手术 / 复发 / 影响因素

Key words

endometriosis / dienogest / laparoscopic surgery / recurrence / influencing factor

子宫内膜异位症是一种以异位子宫内膜组织生长为特征的慢性炎症性疾病，常导致盆腔疼痛、痛经和不孕等^[1]。尽管手术治疗可暂时缓解症状，但术后复发率居高不下^[2]。研究显示，保守性手术后2年内复发率约为21.5%，5年内可达40%～50%^[3]，严重影响患者生活质量和生育能力。因此，探索术后预防复发的有效策略成为临床管理的关键问题。

地诺孕素作为一种选择性孕激素受体激动剂，近年来被广泛用于子宫内膜异位症术后复发的预防^[4]。有研究表明，地诺孕素通过抑制促性腺激素分泌、降低雌激素水平及调控炎性介质，有效抑制异位病灶活性^[5-6]。系统性综述证实，地诺孕素可显著降低术后复发风险，且疼痛控制优于安慰剂或期待治疗^[7]。此外，长期用药（15～30个月）的耐受性良好，严重不良事件发生率低^[5]。然而，临床实践中仍存在部分患者治疗后复发。目前，地诺孕素治疗子宫内膜异位症患者复发的影响因素尚不清楚。鉴于此，本研究回顾性分析129例子宫内膜异位症患者的病历资料，旨在系统分析地诺孕素治疗后的复发影响因素，为优化个体化治疗方案提供循证依据。

1 资料与方法

1.1　一般资料

回顾性分析2022年9月—2024年2月西北妇女儿童医院收治的129例子宫内膜异位症患者的病历资料。纳入标准：①符合《子宫内膜异位症的诊治指南》^[8]中的诊断标准；②行腹腔镜手术；③年龄≥18岁；④无不规则阴道出血，月经周期规律；⑤病历资料完整；⑥配偶身体健康，性生活正常，未避孕≥12个月未孕；⑦术后接受促性腺激素激动剂治疗。排除标准：①近3个月内使用孕激素类药物；②合并子宫腺肌病；③由于生殖系统发育异常、输卵管阻塞等其他原因引起的复发；④合并恶性肿瘤；⑤卵巢功能减退；⑥精神系统疾病；⑦合并血液系统疾病；⑧既往有腹部手术史。本研究获得院内医学伦理委员会批准（No：25-014）。

1.2　治疗方法

所有患者行腹腔镜手术联合地诺孕素治疗。于月经干净3～7 d行腹腔镜手术，全身麻醉，常规消毒铺巾，行气管插管辅助呼吸。于脐上取一切口，长度为10 mm，建立气腹，置入腹腔镜，观察病灶周边组织与病灶情况，进行电凝术、剥除卵巢囊肿等。抽吸囊肿内液体，将囊壁置入标本袋中，接着旋切改为分解取出。充分冲洗盆腔，取出腹腔镜，缝合切口。术后月经来潮第2天，口服地诺孕素（德国拜耳公司，国药准字HJ20180090，规格：2 mg/片，生产批号：WEW4SE），2 mg/次，1次/d，治疗12周。

1.3　复发情况评估

从地诺孕素首次治疗开始随访，随访1年，记录患者复发情况。复发标准：病灶缩小或减灭后12周内有内膜异位病灶出现，超声结果提示有囊肿出现，而治疗前随访方式为门诊复查、电话等，每3个月随访1次^[9]。根据子宫内膜异位症患者地诺孕素治疗后是否复发分为复发组（13例）与非复发组（116例）。

1.4　收集资料

收集体质量指数（body mass index, BMI）、年龄、最大囊肿直径、美国生育协会修正标准（revised American Fertility Society, r-AFS）评分、盆腹腔粘连、术前促黄体生成素、合并盆腔炎、疾病患侧、术前促卵泡激素、产次、孕次、病程、术前雌二醇、术后受孕、手术分期等临床资料。

1.5　统计学方法

数据分析采用SPSS 26.0统计软件。计量资料以均数±标准差（$\bar{x} \pm s$）表示，比较用t 检验；计数资料以构成比或率（%）表示，比较用χ²检验。影响因素的分析采用多因素一般Logistic回归模型。P <0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1　复发情况

随访1年，129例子宫内膜异位症患者复发率为10.08%（13/129）。

2.2　复发组与非复发组临床资料比较

复发组与非复发组年龄、最大囊肿直径、r-AFS评分、术后受孕率、手术分期构成比较，经t / χ²检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；复发组最大囊肿直径、r-AFS评分、手术分期为Ⅲ、Ⅳ期占比均高于非复发组，复发组年龄和术后受孕率均低于非复发组。复发组与非复发组的BMI、盆腹腔粘连率、术前促黄体生成素、盆腔炎率、疾病患侧、术前促卵泡激素、产次、孕次、病程、术前雌二醇水平比较，经t / χ²检验，差异均无统计学意义（P >0.05）。见表1。

2.3　子宫内膜异位症患者地诺孕素治疗后复发的影响因素

以子宫内膜异位症患者地诺孕素治疗后是否复发（否=0，是=1）为因变量，年龄（实测值）、最大囊肿直径（实测值）、r-AFS评分（实测值）、术后是否受孕（否=0，是=1）、手术分期（Ⅰ、Ⅱ期=0，Ⅲ、Ⅳ期=1）为自变量，进行多因素一般Logistic回归分析，结果显示：最大囊肿直径大[O^R=3.865（95% CI：1.181，12.650）]、r-AFS评分高[O^R=4.108（95% CI：1.968，8.574）]、手术分期为Ⅲ、Ⅳ期[O^R=3.557（95% CI：1.087，11.642）]为子宫内膜异位症患者地诺孕素治疗后复发的危险因素（P <0.05）；年龄小[O^R=0.270（95% CI：0.130，0.564）]、术后受孕[O^R=0.262（95% CI：0.080，0.856）]为子宫内膜异位症患者地诺孕素治疗后复发的保护因素（P <0.05）。见表2。

3 讨论

子宫内膜异位症是一种常见的妇科疾病，其发病率在育龄妇女中较高（7%～10%）^[10]。子宫内膜异位症的发病机制复杂且尚未完全明确，其发病机制涉及多种因素和途径，包括经血逆流、在位内膜决定论、免疫异常、基因和表观遗传学因素、纤溶系统异常、血管生成、炎症和氧化应激等^[11-13]。腹腔镜手术是治疗子宫内膜异位症的有效手段，能够直接切除病灶，减少疼痛和改善症状。地诺孕素是一种选择性孕激素受体激动剂，具有抗炎和镇痛作用。其通过抑制雌激素受体的活性，减少炎性介质释放，从而减轻疼痛^[14-16]。地诺孕素通过抑制子宫内膜异位症相关组织中的细胞因子的表达，减少病灶的生长和复发^[17]。腹腔镜手术联合地诺孕素治疗可以更全面地控制病灶，降低复发风险。手术可以清除可见病灶，而药物治疗则可以抑制潜在的微小病灶和未被完全切除的组织。邵铃等^[18]研究结果显示，子宫内膜异位症患者采用腹腔镜联合地诺孕素治疗后仍存在一定复发风险，其复发率为6.8%，略低于本研究，可能与样本量大小、手术分期等不同有关。

本研究结果显示，最大囊肿直径、r-AFS评分、手术分期为Ⅲ、Ⅳ期为子宫内膜异位症患者地诺孕素治疗后复发的危险因素，年龄、术后受孕为子宫内膜异位症患者地诺孕素治疗后复发的保护因素。最大囊肿直径较大时，表明病变范围较广，病灶分布较多，治疗难度增加，复发风险相应升高^[19]。地诺孕素等药物主要通过抑制雌激素水平来减少异位内膜组织的生长和复发。然而，较大的囊肿可能对药物的敏感性较低，导致治疗效果不佳。具体建议：根据患者的囊肿大小、病灶分布和病情严重程度，制订个性化的治疗方案。对于最大囊肿直径较大的患者，可以考虑联合使用其他药物，如促性腺激素释放激素激动剂治疗，以提高治疗效果，从而降低复发风险。r-AFS评分是评估子宫内膜异位症严重程度的重要指标，高评分通常表示病变范围广、粘连严重，手术切除困难，因此复发风险更高^[20]。虽然药物治疗如地诺孕素，可以降低复发率，但r-AFS评分高的患者对药物治疗的反应较差，复发率仍然较高。这可能与高评分患者的病变深度和范围有关，药物难以完全抑制所有病灶的活动。具体建议：对于r-AFS评分高的患者，应制订个体化的治疗方案，包括手术、药物和辅助生殖技术的综合应用。手术应尽可能彻底，尽量减少残留病灶；药物治疗应选择效果更好的药物，如促性腺激素释放激素激动剂，并延长用药时间。孙利娟等^[21]研究结果显示，r-AFS评分高、最大囊肿直径大为卵巢型子宫内膜异位症患者腹腔镜术后复发的独立危险因素，与本研究结果类似。子宫内膜异位症患者往往会伴随穹隆结节疼痛等症状，具体表现为盆腔炎、痛经，手术分期较高者的病变范围更广，涉及更多的组织和器官，病灶清除难度较高，使病灶周围组织模糊不清，从而增加患者复发风险^[22]。具体建议：根据患者的手术分期、病变类型和生育需求制订个体化的治疗方案。对手术分期较高的患者，建议采用联合治疗策略，如手术结合其他相关药物治疗，以提高治疗效果。从而降低患者复发风险。张鑫鑫等^[23]研究结果显示，手术分期为子宫内膜异位症患者术后复发的影响因素，本研究结果与之类似。

有研究指出，年龄较小患者对保留生育功能的要求较高，术中需尽可能保留卵巢组织，内膜异位病灶的残存风险更高；此外，年龄较小的患者疾病侵袭性更高，对地诺孕素的治疗反应性较差，从而增加复发风险^[24]。对于年龄较小的患者，建议术后使用地诺孕素进行长期维持治疗，以降低复发风险。具体剂量和疗程应根据患者的具体情况由医生制订。妊娠期卵巢不排卵，月经停止来潮，不会有经血逆流入盆腔的现象；此外，妊娠期会分泌大量的孕激素，使子宫内膜虹膜样变，对于“异位内膜”和“在位内膜”均有效果，能够导致异位病灶坏死，从而降低患者复发风险^[25]。具体建议：对有生育需求的患者，建议尽早尝试自然受孕，并在术后1年内进行妊娠尝试。孙瑞琼等^[26]研究结果显示，术后受孕、术时年龄为影响卵巢子宫内膜异位症患者复发的影响因素，与本研究结果类似。

综上所述，最大囊肿直径较大、r-AFS评分较高、手术分期较高、年龄较低、术后未受孕的子宫内膜异位症患者地诺孕素治疗后复发的风险较高，应引起临床的重视。

参考文献

[1] 李婉, 缑良芝. 己酮可可碱辅助治疗对子宫内膜异位症患者血液流变学指标和炎症因子水平的影响[J]. 中国现代医学杂志, 2025, 35(8): 7-11.

[2] BECKER C M, BOKOR A, HEIKINHEIMO O, et al. ESHRE guideline: endometriosis[J]. Hum Reprod Open, 2022, 2022(2): hoac009.

[3] DING Z Z, WANG X Q, JIANG S, et al. Risk factors for postoperative pulmonary infection in patients with non-small cell lung cancer: analysis based on regression models and construction of a nomogram prediction model[J]. Am J Transl Res, 2023, 15(5): 3375-3384.

[4] 陈亚娟, 谢津, 赵静, 参芪活血消癥汤联合地诺孕素片治疗子宫内膜异位症的疗效及对妊娠、复发的影响[J]. 河北中医, 2023, 45(9): 1468-1471.

[5] ZHENG Y, MA R Y, XU H, et al. Efficacy and safety of different subsequent therapies after fertility preserving surgery for endometriosis: a systematic review and network meta-analysis[J]. Medicine (Baltimore), 2023, 102(31): e34496.

[6] 刘小红, 李美, 王凤云. 益肾活血消癥汤联合药物治疗子宫腺肌病肾虚血瘀证的临床研究[J]. 中国现代医学杂志, 2024, 34(18): 7-12.

[7] 杜博冉, 史湘君, 张雪艳, 地诺孕素治疗子宫内膜异位症的快速卫生技术评估[J]. 世界临床药物, 2024, 45(2): 153-161.

[8] 中华医学会妇产科学分会子宫内膜异位症协作组. 子宫内膜异位症的诊治指南[J]. 中华妇产科杂志, 2015, 56(3): 161-169.

[9] 中国医师协会妇产科医师分会子宫内膜异位症专业委员会, 中华医学会妇产科学分会子宫内膜异位症协作组. 子宫内膜异位症长期管理中国专家共识[J]. 中华妇产科杂志, 2018, 53(12): 836-841.

[10] CRUMP J, SUKER A, WHITE L. Endometriosis: a review of recent evidence and guidelines[J]. Aust J Gen Pract, 2024, 53(1/2): 11-18.

[11] ALLAIRE C, BEDAIWY M A, YONG P J. Diagnosis and management of endometriosis[J]. CMAJ, 2023, 195(10): E363-E371.

[12] LI Y, LIU H Y, YE S T, et al. The effects of coagulation factors on the risk of endometriosis: a Mendelian randomization study[J]. BMC Med, 2023, 21(1): 195.

[13] 程翠, 郭苏阳, 张慧慧, 铜死亡相关基因LIPT1在子宫内膜癌中的表达及其临床意义[J]. 中华全科医学, 2024, 22(12): 2029-2032.

[14] 孙佳凡, 徐炜, 朱姝, 地诺孕素对子宫内膜异位症病灶体积的影响[J]. 国际妇产科学杂志, 2024, 51(3): 284-289.

[15] 张琦, 周锋, 李岚, 子宫内膜异位症患者腹腔镜手术后首次IVF-ET的治疗结局分析[J]. 中华妇产科杂志, 2023, 58(2): 91-97.

[16] 朱姝, 鄢潇, 宋佳成, 经脐单孔腹腔镜腹壁子宫内膜异位症病灶切除术的初步探讨[J]. 中华妇产科杂志, 2025, 60(2): 128-135.

[17] 张森, 常茹, 郭超. 腹腔镜手术联合抗感染及地诺孕素治疗子宫内膜异位症的临床研究[J]. 局解手术学杂志, 2023, 32(8): 708-711.

[18] 邵铃, 王鸿燕, 杨志英. 地诺孕素联合腹腔镜手术治疗子宫内膜异位症不孕对患者血清AMH、VEGF和临床妊娠影响[J]. 中国计划生育学杂志, 2023, 31(11): 2593-2596.

[19] HUANG G, FAN X, ZHU P F. Analysis of recurrence factors associated with conservative surgery for ovarian-type endometriosis[J]. Ann Transl Med, 2022, 10(5): 255.

[20] 秦洁. r-AFS分期评分联合术前血清IL-6和CA125水平对子宫内膜异位症患者腹腔镜保守性手术后复发的预测价值[J]. 临床与病理杂志, 2023, 43(1): 55-61.

[21] 孙利娟, 李涛, 张琼. 腹腔镜术后醋酸戈舍瑞林缓释植入剂治疗卵巢型子宫内膜异位症临床疗效及术后复发相关因素分析[J]. 中国计划生育学杂志, 2022, 30(11): 2537-2542.

[22] 朱睛晴, 吴明富, 冯严支, Ⅲ/Ⅳ期卵巢子宫内膜异位症保守手术后复发相关因素分析[J]. 华中科技大学学报(医学版), 2021, 50(1): 90-93.

[23] 张鑫鑫, 李晨阳, 王运霞. 子宫内膜异位症患者复发影响因素及护理对策[J]. 国际护理学杂志, 2021, 40(11): 1947-1950.

[24] 董纪秀, 梁惠霞, 胡燕, 基于SMOTE算法构建子宫内膜异位症术后复发的风险模型[J]. 福建医科大学学报, 2024, 58(5): 331-336.

[25] 毕昀. 卵巢型子宫内膜异位症(OMA)保守性手术后复发相关因素的临床研究[D]. 苏州: 苏州大学, 2022.

[26] 孙瑞琼, 梁超鹏, 张同美, 卵巢子宫内膜异位症复发的相关因素分析[J]. 生殖医学杂志, 2016, 25(5): 439-443.

基金资助

陕西省重点研发计划项目（N0：2022SF-564）