血清CXCL10、CXCL12与高脂血症性急性胰腺炎患者病情严重程度及预后的关系

Association of serum CXCL10 and CXCL12 with the severity and prognosis of hyperlipidemic acute pancreatitis

摘要

目的 探究血清CXC趋化因子配体10（CXCL10）、CXC趋化因子配体12（CXCL12）与高脂血症性急性胰腺炎（HLAP）患者病情严重程度及预后的关系。 方法 选取2020年6月—2022年6月在康复大学青岛中心医院和青岛市中医医院就诊的126例HLAP患者，根据病情严重程度分为轻症组（55例）、中度重症组（43例）、重症组（28例），根据患者预后情况分为预后良好组（107例）和预后不良组（19例）。比较血清CXCL10、CXCL12在不同组别中的表达情况，采用多因素一般Logistic模型分析HLAP患者预后的影响因素并构建列线图，绘制受试者工作特征（ROC）曲线分析血清CXCL10和CXCL12对HLAP患者预后的预测价值。 结果 重症组CXCL10、CXCL12水平均高于轻症组、中度重症组（P <0.05）。预后不良组的急性胰腺炎严重程度床旁指数评分、C反应蛋白（CRP）、甘油三酯（TG）、MCTSI评分、乳酸、CXCL10和CXCL12水平均高于预后良好组（P <0.05）。多因素一般Logistic回归分析，结果显示：CRP水平高［O^R=1.086（95% CI：1.004，1.174）］、TG水平高［O^R=1.851（95% CI：1.080，3.172）］、CXCL10水平高［O^R=1.107（95% CI：1.035，1.185）］和CXCL12水平高［O^R=1.063（95% CI：1.008，1.122）］均为HLAP患者预后不良的危险因素（P <0.05）。ROC曲线结果表明，血清CXCL10和CXCL12联合预测HLAP患者预后的敏感性和特异性分别为94.7%（95% CI：0.740，0.999）和95.3%（95% CI：0.894，0.985）。 结论 血清CXCL10和CXCL12水平与HLAP患者病情严重程度有关，且对HLAP患者预后有着良好的预测价值。

Abstract

Objective To investigate the association of serum CXC chemokine ligand 10 (CXCL10) and CXC chemokine ligand 12 (CXCL12) with the severity and prognosis of hyperlipidemic acute pancreatitis (HLAP). Methods A total of 126 HLAP patients admitted to Qingdao Central Hospital and Qingdao Traditional Chinese Medicine Hospital from June 2020 to June 2022 were selected. They were divided into the mild group (n = 55), moderately severe group (n = 43) and severe group (n = 28) according to the severity of the disease, and into the good prognosis group (n = 107) and poor prognosis group (n = 19) according to the prognosis of the patients. The expressions of serum CXCL10 and CXCL12 in different groups were compared. Multivariable logistic regression analysis was performed to identify prognostic factors in HLAP patients, based on which a nomogram was constructed. Receiver operating characteristic (ROC) curve was established to analyze the predictive value of serum CXCL10 and CXCL12 for the prognosis of HLAP patients. Results The levels of CXCL10 and CXCL12 in the severe group were higher than those in the mild and moderately severe groups (P < 0.05). The BISAP and MCTSI scores, and levels of CRP, TG, lactic acid, CXCL10 and CXCL12 in the poor prognosis group were all higher than those in the good prognosis group (P < 0.05). The multivariable logistic regression analysis showed that high CRP level [O^R = 1.086 (95% CI: 1.004, 1.174) ], high TG level [O^R = 1.851 (95% CI: 1.080, 3.172) ], high CXCL10 level [O^R = 1.107 (95% CI: 1.035, 1.185) ] and high CXCL12 level [O^R = 1.063 (95% CI: 1.008, 1.122) ] were all risk factors for poor prognosis in HLAP patients (P < 0.05). The ROC curve analysis revealed that the sensitivity and specificity of the combined detection of serum CXCL10 and CXCL12 for predicting the prognosis of HLAP patients were 94.7% (95% CI: 0.740, 0.999) and 95.3% (95% CI: 0.894, 0.985), respectively. Conclusion Serum CXCL10 and CXCL12 are significantly associated with the severity of HLAP and have good predictive value for the prognosis of HLAP patients.

Graphical abstract

关键词

高脂血症性急性胰腺炎 / CXC趋化因子配体10 / CXC趋化因子配体12 / 预后

Key words

hyperlipidemic acute pancreatitis / CXC chemokine ligand 10 / CXC chemokine ligand 12 / prognosis

高脂血症性急性胰腺炎（hyperlipidemic acute pancreatitis, HLAP）是急性胰腺炎的特殊类型，其发生主要与血清甘油三酯（Triglyceride, TG）水平显著升高密切相关^[1]。作为一种复杂的炎症性疾病，HLAP的病理生理机制涉及脂肪酸释放、炎症因子激活及氧化应激等^[2]。在HLAP的发病和进展过程中，全身炎症反应综合征和多器官功能障碍综合征是重要的病理环节，严重影响患者的病情和预后^[3]。

趋化因子作为一种重要的细胞因子家族，广泛参与炎症反应的调控，其中CXC趋化因子配体10（C-X-C motif chemokine ligand 10, CXCL10）和CXCL12在HLAP中的作用尤为引人注目。CXCL10是一种典型的促炎性趋化因子，主要通过与其受体CXCR3结合，诱导T细胞、单核细胞和自然杀伤细胞的迁移和活化，从而加剧炎症反应^[4]。CXCL12具有较强的抗炎和组织修复功能，其通过与CXCR4和CXCR7受体相互作用，在调节免疫微环境平衡、促进损伤组织修复和维持细胞稳态中发挥重要作用^[5-6]。然而，目前关于CXCL10和CXCL12在HLAP中的表达及与病情严重程度和预后的关系尚未完全明确。深入研究这两种趋化因子在HLAP患者中的临床意义，不仅有助于进一步揭示HLAP的发病机制，还可能为疾病的早期诊断和预后评估提供新的生物学指标。

1 资料与方法

1.1　研究对象

选取2020年6月—2022年6月在康复大学青岛中心医院和青岛市中医医院就诊的126例HLAP患者，根据病情严重程度分为轻症组、中度重症组、重症组。纳入标准：①符合急性胰腺炎的诊断标准^[7]，TG≥11.30 mmol/L，或TG 5.65～11.30 mmol/L且血清呈乳糜状；②发病至入院时间<6 h；③临床资料完整；排除标准：①其他胰腺疾病；②精神疾病；③合并肾功能衰竭、全身免疫性疾病等。本研究经医院医学伦理委员会审批（No：YYLL20200032）。

1.2　观察指标

1.2.1　基本资料

所有数据收集工作由接受过精确培训并通过考核的医疗工作人员负责实施。收集所有患者的基本信息，包括年龄、性别、基础疾病、急性胰腺炎严重程度床旁指数（bedside index for severity in acute pancreatitis score, BISAP）评分^[8-9]、血小板计数（Platelet, PLT）、白细胞计数（white blood cell, WBC）、血红蛋白（Hemoglobin, Hb）、C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）、血肌酐（serum creatinine, Cr）、TG、乳酸水平等。

1.2.2　酶联免疫吸附试验检测CXCL10、CXCL12水平

在早晨空腹状态下，从患者肘部静脉抽取5 mL血液，放入预先冷却的试管中。样本在4 ℃下静置1 h以充分凝固。使用全自动低速离心机4 000 r/min离心10 min分离上层血清。CXCL10、CXCL12酶联免疫吸附试验试剂盒购自杭州昊鑫生物科技股份有限公司。将血清样本和试剂置于室温下平衡≥30 min保证反应的准确性。根据试剂盒说明书进行操作，将样本和标准品分别加入预包被有抗体的微孔板中，并添加检测酶标记物，仔细混匀后孵育。孵育时间和温度按照试剂盒要求，反应完成后，使用专用洗涤液彻底清洗微孔板，加入底物进行显色反应。反应时间足够后，加入终止液停止反应，并立即使用酶标仪测定各孔的吸光度值。通过标准曲线，计算血清CXCL10、CXCL12水平。

1.2.3　影像学检测

采用德国西门子 Definition AS型128层螺旋CT机，以120 kV管电压、160 mA管电流、6～8 mm层厚、1.375∶1.000螺距行全腹平扫，再经肘静脉按1.5 mL/kg剂量、4.0 mL/s流速注射碘佛醇行30 s动脉期和60 s门静脉期增强扫描，图像经工作站处理后由2名影像主治医师双盲阅片，按MCTSI标准从胰腺炎症（0、2、4分）、胰腺坏死（0、2、4分）及胰腺外并发症（2分）方面评分，总分0～10分，分值越高表示疾病越重。

1.3　病情与分组

根据修订版Atlanta分级^[7]将患者分为轻症组（55例）、中度重症组（43例）、重症组（28例）。出现持续炎症、胰周坏死感染、多器官功能障碍综合征等患者归为预后不良组（19例），未出现这些并发症且病情稳定或改善的患者归为预后良好组（107例）。

1.4　统计学方法

数据分析采用SPSS 26.0和R 3.6.2统计软件。计量资料以均数±标准差（$\bar{x} \pm s$）表示，比较用t 检验或方差分析；计数资料以构成比或率（%）表示，比较用χ²检验；影响因素的分析采用多因素一般Logistic回归模型；绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线。P <0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1　不同病情严重程度患者CXCL10、CXCL12水平比较

轻症组、中度重症组、重症组患者CXCL10、CXCL12水平比较，经方差分析，差异有统计学意义（P <0.05）；重症组CXCL10、CXCL12水平均高于轻症组、中度重症组。见表1。

2.2　不同预后患者一般资料比较

预后良好组与预后不良组BISAP评分、CRP、TG、MCTSI评分、乳酸、CXCL10和CXCL12水平比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；预后不良组的BISAP评分、CRP、TG、MCTSI评分、乳酸、CXCL10和CXCL12水平均高于预后良好组。预后良好组与预后不良组性别构成、年龄构成、基础疾病（高血压、糖尿病）构成、PLT、WBC、Hb和Cr水平比较，经χ² / t检验，差异均无统计学意义（P >0.05）。见表2。

2.3　HLAP患者预后的多因素分析

以患者预后情况为因变量（预后良好=0，预后不良=1），将表2中差异有统计学的指标作为自变量，BISAP评分、CRP、TG、CXCL10、CXCL12、MCTSI评分、乳酸均原值输入，纳入多因素一般Logistic回归模型，结果显示：CRP水平高[O^R=1.086（95% CI：1.004，1.174）]、TG水平高[O^R=1.851（95% CI：1.080，3.172）]、CXCL10水平高[O^R=1.107（95% CI：1.035，1.185）]和CXCL12水平高[O^R=1.063（95% CI：1.008，1.122）]均为HLAP患者预后不良的危险因素（P <0.05）。见表3。相关列线图见图1。

2.4　血清CXCL10和CXCL12对HLAP患者预后的预测价值

ROC曲线结果表明，血清CXCL10和CXCL12联合预测HLAP患者预后的敏感性和特异性分别为94.7%（95% CI：0.740，0.999）和95.3%（95% CI：0.894，0.985），有较好的诊断效能。见表4和图2。

3 讨论

HLAP是一种由高脂血症引起的急性胰腺炎类型，近年来在临床日益受到关注。HLAP的发生、发展与胰腺局部的脂肪酸毒性、氧化应激、微血管损伤及炎症反应密切相关^[10-11]。HLAP患者的临床表现往往较为复杂，早期诊断困难，且病情进展迅速，严重者可导致多脏器衰竭及死亡^[12]。因此，及时评估病情严重程度、监测炎症反应及预测预后是HLAP治疗中的重要环节。CXCL10和CXCL12是两种具有高度生物学活性的CXC趋化因子，其不仅在免疫细胞的迁移、激活和增殖中发挥作用，还涉及多种炎症反应和组织修复过程。CXCL10主要通过与其受体CXCR3结合，吸引T细胞、自然杀伤细胞等免疫细胞到达炎症或感染部位^[13-14]。在HLAP中，CXCL10的表达是胰腺局部炎症反应激活的标志，其水平反映了胰腺及周围组织的持续炎症状态。CXCL12主要通过与其受体CXCR4相结合，调节免疫细胞的迁移和局部组织的修复^[15-16]。CXCL12在胰腺损伤后的修复过程中发挥了重要作用，但其表达过高可能导致不良的免疫反应和持续性炎症。深入探讨CXCL10和CXCL12在HLAP中的表达动态和功能作用，不仅能够为该疾病的早期诊断和预后评估提供新的生物标志物，还可能为临床治疗提供新的靶点。

本研究结果显示，重症组CXCL10和CXCL12水平均高于轻症组、中度重症组，提示这些趋化因子可能在HLAP的病理生理过程中发挥重要作用。CXCL10是一种主要参与炎症反应的促炎性趋化因子，能够通过吸引和激活T细胞、单核细胞等炎症细胞，加剧胰腺局部和系统性炎症，其水平升高可能反映了胰腺炎症损伤的严重程度^[17]。CXCL12则在损伤组织修复和炎症平衡调节中起关键作用，其水平变化可能与胰腺损伤后修复反应的程度相关。预后不良组BISAP评分、CRP、TG、CXCL10和CXCL12水平均高于预后良好组，进一步支持CXCL10和CXCL12在HLAP患者病情评估和预后预测中的潜在价值。BISAP评分作为急性胰腺炎严重程度的经典评分指标，与患者死亡风险密切相关^[18-19]。CRP和TG水平升高表明预后不良组患者经历了更严重的炎症反应和脂质代谢紊乱，这些因素可能加剧了胰腺和其他器官的损伤^[20]。CXCL10水平升高提示炎症反应的持续活跃状态可能是不良预后的重要因素，而CXCL12水平升高可能是组织尝试修复过程中炎症反应失控的结果^[21-23]。这些结果显示，CXCL10和CXCL12可能共同参与了炎症与修复平衡的失调过程，从而影响患者的临床结局。多因素一般Logistic回归分析表明，CRP、TG、CXCL10和CXCL12水平是HLAP患者预后的影响因素，提示CXCL10和CXCL12水平不仅可以作为反映炎症活动和修复状态的生物学指标，还可以用于评估患者的死亡风险。特别是CXCL10和CXCL12在炎症和修复过程中的相互作用可能影响病情的进展方向，其动态变化可能为病程管理提供重要依据。ROC曲线分析显示，CXCL10和CXCL12联合预测的AUC显著高于单独预测的AUC，表明联合检测能够提高HLAP患者预后评估的敏感性和特异性，具有较高的临床应用价值。这一发现为多标志物联合诊断和预后评估策略提供了理论支持，并为优化HLAP患者的个体化治疗方案提供了新思路。本研究仍存在一些不足之处，值得在未来的研究中进一步探索和改进。本研究的样本量相对较小，不足以全面代表HLAP患者的异质性，特别是在不同人群（如不同年龄、性别、基础疾病等）中趋化因子水平的变化。因此，未来应考虑扩大样本量，尤其是进行多中心、大样本的临床研究，以确保结果的普适性和可靠性。

综上所述，本研究揭示了血清CXCL10和CXCL12在HLAP患者中的潜在作用，提示这两种趋化因子水平与病情严重程度及预后密切相关。通过早期干预，CXCL10和CXCL12有望成为HLAP患者精准诊断和个体化治疗的重要工具，为改善患者的临床结局提供新思路。本研究提供了初步的临床证据，但由于样本量较小，未来还需进行更大规模的多中心研究。

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基金资助

山东省自然科学基金(ZR2022MH117)