HIV/AIDS合并肺结核患者抗结核干预疗效的影响因素分析

Influencing factors of the curative effect of anti-tuberculosis intervention in HIV/AIDS patients with tuberculosis

摘要

目的 探讨影响人类免疫缺陷病毒（HIV）感染/获得性免疫缺陷综合征（AIDS）合并肺结核患者抗结核干预疗效的危险因素。 方法 回顾性分析2014年1月—2023年7月汉中市中心医院收治的110例HIV/AIDS合并肺结核患者的临床资料。给予所有患者H-Rfb-Z-E组合抗结核治疗，治疗9个月后，死亡组31例，存活组79例。比较两组患者的临床资料、白细胞分化抗原4（CD4⁺）水平；采用多因素一般Logistic回归分析HIV/AIDS合并肺结核患者抗结核干预后死亡的影响因素；绘制受试者工作特征（ROC）曲线分析HIV感染时间、CD4⁺水平对HIV/AIDS合并肺结核患者抗结核干预后死亡的预测价值。 结果 死亡组与存活组的性别构成、年龄、肺结核类型构成、合并肺外结核病占比、其他感染疾病占比及不良反应率比较，差异均无统计学意义（P >0.05）。死亡组静脉注射吸毒占比、无抗HIV治疗占比均高于存活组，HIV感染时间长于存活组，CD4⁺水平低于存活组（P <0.05）。多因素一般Logistic回归分析结果显示：未接受抗HIV治疗［O^R =1.542（95% CI：1.127，2.110）］、HIV感染时间长［O^R =3.198（95% CI：1.243，8.228）］、静脉注射吸毒［O^R =1.757（95% CI：1.093，2.824）］、CD4⁺水平高［O^R =2.483（95% CI：1.305，4.724）］均为HIV/AIDS合并肺结核患者抗结核干预后死亡的危险因素（P <0.05）。ROC曲线结果显示，HIV感染时间预测HIV/AIDS合并肺结核患者抗结核干预后死亡的曲线下面积为0.794（95% CI：0.703，0.918）、敏感性为83.5%（95% CI：0.753，0.896）、特异性为89.8%（95% CI：0.811，0.906）；CD4⁺水平预测HIV/AIDS合并肺结核患者抗结核干预后死亡的曲线下面积为0.813（95% CI：0.724，0.926）、敏感性为87.4%（95% CI：0.767，0.912）、特异性为86.5%（95% CI：0.802，0.910）。 结论 未接受抗HIV治疗、HIV感染时间长、静脉注射吸毒、CD4⁺水平高均为HIV/AIDS合并肺结核患者抗结核干预后死亡的危险因素，临床治疗时可结合以上指标针对性制订治疗方案，提高治疗效果。

Abstract

Objective To analyze the factors influencing the efficacy of anti-tuberculosis intervention in human immunodeficiency virus (HIV) infection/acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) patients with pulmonary tuberculosis. Method A total of 110 patients with HIV/AIDS combined with tuberculosis who received treatment in Hanzhong Central Hospital from January 2014 to July 2023 were selected and treated with the same anti-tuberculosis regimen (H-Rfb-Z-E). According to the efficacy after 9 months of treatment, they were divided into a death group (n = 31) and a survival group (n = 79). The baseline data and CD4⁺ levels were compared between the two groups. Multivariate Logistic regression was used to analyze the influencing factors of death. The value of HIV infection duration and CD4⁺ level in predicting death was analyzed using ROC curves. Result The comparisons of anti-HIV treatment rate, intravenous drug use rate, HIV infection duration, and CD4⁺ level between the death group and the survival group showed statistically significant differences (P < 0.05). Multivariate Logistic regression analysis showed that: no anti-HIV treatment [O^R = 1.542 (95% CI: 1.127, 2.110) ], long duration of HIV infection [O^R = 3.198 (95% CI: 1.243, 8.228) ], intravenous drug use [O^R = 1.757 (95% CI: 1.093, 2.824) ], and high CD4⁺ level [O^R = 2.483 (95% CI: 1.305, 4.724) ] were all risk factors for death after anti-tuberculosis intervention in patients with HIV/AIDS complicated with pulmonary tuberculosis (P < 0.05). ROC analysis confirmed that HIV infection time [AUC 0.794 (95% CI: 0.703, 0.918), sensitivity 0.835, specificity 0.898] and CD4⁺ level [AUC 0.813 (95% CI: 0.724, 0.926), sensitivity 0.874, specificity 0.865] could be used to predict the efficacy (P < 0.05). Conclusion Not receiving anti-HIV treatment, long duration of HIV infection, intravenous drug use, and high CD4⁺ level are all influencing factors for the efficacy of anti-tuberculosis intervention. Targeted treatment plans can be formulated based on these indicators to improve the therapeutic effect.

Graphical abstract

关键词

人类免疫缺陷病毒感染/获得性免疫缺陷综合征 / 肺结核 / 抗结核干预 / 影响因素 / 白细胞分化抗原4

Key words

human immunodeficiency virus infection/acquired immunodeficiency syndrome / tuberculosis / anti-tuberculosis intervention / influencing factors / CD4

人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV）感染/获得性免疫缺陷综合征（acquired immunodeficiency syndrome, AIDS）是一种因HIV侵犯机体，破坏体内白细胞分化抗原4（leukocyte differentiation antigen 4, CD4⁺），导致机体免疫系统受损，进而引发全身性感染和恶性肿瘤的疾病^[1]。肺结核是HIV/AIDS最常见的一种机会性感染，HIV/AIDS导致机体免疫功能严重受损，对结核分枝杆菌的抵抗力降低，肺结核发病风险显著增加。因此，如何有效预防和治疗HIV/AIDS合并肺结核成为国内外学者的研究重点^[2-3]。抑制病毒复制是控制HIV/AIDS疾病进展的关键策略。对于合并肺结核的患者，联合抗结核治疗可通过抑制结核分枝杆菌生长，减少免疫系统负担，从而为免疫功能恢复创造有利条件^[4]。但由于患者个体差异、营养状况及治疗依从性等因素，同一治疗方案的疗效可能存在差异^[5]。本研究拟探讨影响HIV/AIDS合并肺结核患者抗结核干预疗效的危险因素，现报道如下。

1 资料与方法

1.1　一般资料

回顾性分析2014年1月—2023年7月在汉中市中心医院接受治疗的110例HIV/AIDS合并肺结核患者的临床资料。其中，男性75例，女性35例；年龄36～63岁，平均（48.92±10.49）岁；HIV感染时间10～23个月，平均（17.75±3.26）个月；53例接受抗HIV治疗；感染途径：静脉注射吸毒49例，其他61例；肺结核类型：涂阳肺结核69例，涂阴肺结核41例；23例合并肺外结核病，73例合并其他感染疾病。本研究经医院医学伦理委员会审批通过（2025伦委审第42号）。纳入标准：①HIV/AIDS诊断标准符合《艾滋病和艾滋病病毒感染诊断标准》^[6]；②肺结核诊断标准符合专家共识^[7]；③有活动性肺结核患者接触史；④入组前咳嗽时间≥2周；⑤CT、X射线等胸部影像学结果显示存在典型结核样病灶；⑥首次接受抗结核治疗；⑦年龄≥18岁；⑧临床资料完整。排除标准：①合并其他肺部、呼吸系统疾病；②单纯肺外结核病；③合并恶性肿瘤；④合并严重心、肝、肾功能障碍；⑤入组前长期服用激素或免疫抑制剂治疗；⑥临床资料缺失。

1.2　研究方法

1.2.1　抗结核治疗

参考专家共识^[8]和临床指南^[9]给予所有患者H-Rfb-Z-E组合抗结核治疗，包括异烟肼5 mg/（kg·d）、乙胺丁醇15～20 mg/（kg·d）、吡嗪酰胺20～30 mg/（kg·d）、利福布汀（300 mg/d，与抗病毒药物联用时调整剂量，具体剂量参考专家共识^[8]）。所有患者中53例接受HIV治疗：采用标准方案，齐多夫定（Zidovudine, AZT）（300 mg，2次/d）+拉米夫定（Lamivudine, 3TC）（150 mg，2次/d）+依非韦伦（Efavirenz, EFV）（600 mg/d）；其中，5例因出现贫血用替诺福韦（Tenofovir, TDF）替代AZT，采用TDF（300 mg/d）+ 3TC（150 mg，2次/d）+ EFV（600 mg/d）方案；9例肝功能不全患者采用TDF（300 mg/d）/恩曲他滨（Emtricitabine, FTC）（200 mg/d）+ 拉替拉韦（Raltegravir, RAL）（400 mg/次，2次/d）治疗。

1.2.2　临床资料收集

患者入院后收集临床资料，包括性别、年龄、肺结核类型、合并肺外结核病、其他感染疾病、HIV感染途径、抗HIV治疗、HIV感染时间。

1.2.3　CD4⁺水平检测

开始治疗前，采集所有患者外周空腹血3 mL，3 000 r/min离心15 min，取上清液保存待测。采用NovoCyte Advanteon流式细胞仪（美国安捷伦科技有限公司）检测CD4⁺水平。

1.2.4　不良反应

包括肝功能异常、贫血、胃肠道反应。

1.3　统计学方法

数据分析采用SPSS 22.0统计软件。计数资料以构成比或率（%）表示，比较用χ²检验；计量资料以均数±标准差（$\bar{x} \pm s$）表示，比较用t 检验；影响因素的分析采用多因素一般Logistic回归模型；绘制受试者工作特征（receiver operator characteristic, ROC）曲线。P <0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1　HIV/AIDS合并肺结核患者抗结核干预情况

110例HIV/AIDS合并肺结核患者经9个月治疗后，31例（28.18%）治疗效果不佳死亡，55例（50.00%）完成治疗病情稳定，24例（21.82%）完成治疗病情好转。

2.2　HIV/AIDS合并肺结核患者抗结核干预后死亡的单因素分析

死亡组与存活组的性别构成、年龄、肺结核类型构成、合并肺外结核病占比、其他感染疾病占比及不良反应率比较，经χ² / t 检验，差异均无统计学意义（P >0.05）。死亡组与存活组HIV感染途径构成、抗HIV治疗占比、HIV感染时间和CD4⁺水平比较，经χ² / t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；死亡组静脉注射吸毒占比、无抗HIV治疗占比均高于存活组，HIV感染时间长于存活组，CD4⁺水平低于存活组。见表1。

2.3　HIV/AIDS合并肺结核患者抗结核干预后死亡的多因素一般Logistic回归分析

以是否存活为因变量（是 =0，否 =1），以抗HIV治疗（是 =0，否 =1）、HIV感染时间（实测值）、静脉注射吸毒（否 =0，是 =1）和CD4⁺水平（实测值）为自变量，进行多因素一般Logistic回归分析，结果显示：未接受抗HIV治疗[O^R =1.542（95% CI：1.127，2.110）]、HIV感染时间长[O^R =3.198（95% CI：1.243，8.228）]、静脉注射吸毒[O^R =1.757（95% CI：1.093，2.824）]、CD4⁺水平高[O^R =2.483（95% CI：1.305，4.724）]均为HIV/AIDS合并肺结核患者抗结核干预后死亡的危险因素（P <0.05）。见表2。

2.4　HIV感染时间、CD4⁺水平对HIV/AIDS合并肺结核患者抗结核干预后死亡的预测价值

ROC曲线结果显示，HIV感染时间预测HIV/AIDS合并肺结核患者抗结核干预后死亡的曲线下面积为0.794、敏感性为83.5%、特异性为89.8%；CD4⁺水平预测HIV/AIDS合并肺结核患者抗结核干预后死亡的曲线下面积为0.813、敏感性为87.4%、特异性为86.5%。见表3和图1。

3 讨论

由于对HIV/AIDS认知不足、性行为低龄化及无保护性行为等因素，我国HIV感染率逐年上升。该病潜伏期长，早期症状隐匿，多数患者确诊时免疫功能已严重受损，常合并呼吸系统或中枢神经系统感染^[10]。结核病是HIV/AIDS患者最常见的细菌感染，也是其死亡的主要原因。HIV/AIDS合并结核病主要表现为发热、盗汗、腹部不适等，若不及时治疗可加速病情恶化，甚至导致死亡^[11-12]。规范性抗结核治疗可有效灭杀致病菌，防治复发，降低结核患者病死率，但此方法是否适用于合并HIV/AIDS的肺结核患者仍无定论。因此，分析抗结核干预疗效的影响因素可为HIV/AIDS合并结核病患者的临床治疗提供依据，有效改善患者预后^[13]。

本研究结果显示，110例HIV/AIDS合并肺结核患者经抗结核治疗后28.18%死亡，提示HIV/AIDS合并肺结核的死亡率较高，与MARIZA等^[14]研究结果相近，须引起临床重视。本研究中，死亡组静脉注射吸毒占比、无抗HIV治疗占比均高于存活组，HIV感染时间长于存活组，CD4⁺水平低于存活组；多因素一般Logistic回归分析结果也显示未接受抗HIV治疗、HIV感染时间长、静脉注射吸毒、CD4⁺水平高均为HIV/AIDS合并肺结核患者抗结核干预后死亡的危险因素。虽然目前无法根治HIV，但对合并结核病的HIV感染者，必须在抗结核治疗同时联合抗病毒治疗。抗病毒治疗可通过抑制HIV病毒复制、恢复免疫功能，间接提高抗结核疗效，并降低病死率。本研究中抗结核方案为H-Rfb-Z-E组合，抗病毒方案为AZT+3TC+EFV方案，其中乙胺丁醇、吡嗪酰胺、异烟肼、利福布汀能够共同作用于结核菌，减少结核菌的耐药性，从而提高治疗效果；而AZT+3TC+EFV属一线抗病毒方案，能够抑制HIV病毒的复制，降低病毒载量，从而减缓HIV/AIDS的进展，但需注意与抗结核药物的相互作用，必要时调整剂量^[15-16]。

静脉注射吸毒是HIV感染的高危途径，此类患者常合并HIV、结核分枝杆菌及其他病原体感染，且病原体载量较高，病情较重。治疗需多药联用，但药物过多可能导致相互作用或患者依从性下降，从而增加耐药风险，影响治疗效果^[17]，且静脉注射吸毒者常合并丙型肝炎病毒感染，导致异烟肼、吡嗪酰胺的肝毒性风险增加，进一步影响疗效。本研究也观察了肝功能异常等不良反应，但两组不良反应率差异无统计学意义，考虑可能与样本量较小有关，同时本研究所用方案为H-Rfb-Z-E方案而非标准HRZE方案，这可能一定程度也降低了不良反应风险^[11,18]。另一方面，静脉注射吸毒者多伴有不同程度的营养不良，导致机体免疫力进一步下降，同时影响药物的代谢和扩散，降低药物疗效^[19]。HIV感染潜伏期短至数月，长达数十年，随着HIV感染时间延长，病毒潜伏体内时间随之增加，免疫系统被持续破坏，巨噬细胞功能受损，吡嗪酰胺对细胞内菌的杀灭效率下降，且长时间感染可导致耐药风险升高，进而降低治疗效果^[20-21]。CD4⁺T淋巴细胞是人体免疫系统的重要组成部分，可通过分泌细胞因子，促进巨噬细胞吞噬结核分枝杆菌，并激活其他免疫细胞，发挥抗结核作用。在HIV病毒侵袭下，患者CD4⁺水平不断下降，机体免疫功能减弱，结核菌载量高，乙胺丁醇等抗结核药物的病灶穿透能力降低，抗结核免疫应答受损，导致抗结核治疗效果不佳^[22-23]。李榜龙等^[24]研究发现抗结核治疗可改善HIV合并结核病患者的免疫状况、调节CD4⁺水平，这与本研究结果相互印证。

综上所述，未接受抗HIV治疗、HIV感染时间长、静脉注射吸毒、CD4⁺水平高均为HIV/AIDS合并肺结核患者抗结核干预后死亡的危险因素，临床治疗时可结合以上指标针对性制订治疗方案，提高治疗效果。但本研究仅纳入单中心样本，随访时间较短，结果可能存在一定偏差，后续仍需扩充多中心样本，延长观察时间，进一步验证本研究结论。

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基金资助

陕西省重点研发计划项目（No: 2022SF－580）