拉贝洛尔结合不同剂量阿司匹林对子痫前期患者氧化应激、血压及母婴结局的影响

Effects of labetalol combined with varying doses of aspirin on oxidative stress, blood pressure, and maternal-fetal outcomes in preeclampsia

摘要

目的 探究子痫前期患者使用拉贝洛尔结合不同剂量阿司匹林治疗后的氧化应激、血压及母婴结局。 方法 选取2021年12月—2023年10月西北妇女儿童医院产科收治的116例子痫前期患者为研究对象，根据阿司匹林用量分为低剂量组（38例）、中剂量组（39例）和高剂量组（39例）。3组患者采用拉贝洛尔联合阿司匹林肠溶片治疗，低、中、高剂量组阿司匹林肠溶片用量分别为25、50和100 mg/d，3组患者均治疗1周。治疗后检测氧化应激指标［血清超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活性、血清丙二醛（MDA）、脂质过氧化物（LPO）］水平、血压［收缩压（SBP）和舒张压（DBP）］，记录并比较母婴结局。 结果 中、高剂量组治疗前后血清SOD、GSH-Px、MDA及LPO的差值均大于低剂量组（P <0.05）。中、高剂量组治疗前后SBP的差值均大于低剂量组（P <0.05）；低、中、高剂量组治疗前后DBP的差值比较，差异无统计学意义（P >0.05）。低、中、高剂量组剖宫产、早产、产后出血、新生儿窒息率、新生儿死亡率比较，差异均无统计学意义（P >0.05）。 结论 痫前期患者使用100 mg/d阿司匹林联合拉贝洛尔治疗可以有效改善氧化应激状态、血压和母婴结局，且具有良好的安全性。

Abstract

Objective To investigate the effects of labetalol combined with varying doses of aspirin on oxidative stress, blood pressure, and maternal-fetal outcomes in preeclampsia. Methods A total of 116 preeclampsia patients admitted to the Northwest Women's and Children's Hospital from December 2021 to October 2023 were selected for the study. They were divided into low-dose (38 cases), medium-dose (39 cases), and high-dose (39 cases) groups based on the aspirin dosage. All groups were treated with labetalol combined with enteric-coated aspirin tablets. The dosages of enteric-coated aspirin for the low, medium, and high-dose groups were 25 mg/day, 50 mg/day, and 100 mg/day, respectively, with all groups undergoing treatment for one week. After treatment, oxidative stress indicators [serum superoxide dismutase (SOD) and glutathione peroxidase (GSH-Px) activities, and serum malondialdehyde (MDA) and lipid peroxides (LPO) levels], blood pressure [systolic blood pressure (SBP) and diastolic blood pressure (DBP) ], and maternal and fetal outcomes were assessed and compared. Results The pre- to post-treatment changes in serum SOD and GSH-Px activities as well as MDA and LPO levels were greater in the medium- and high-dose groups than in the low-dose group (P < 0.05). The pre- to post-treatment changes in SBP were also greater in the medium- and high-dose groups compared with the low-dose group (P < 0.05), whereas no significant differences were observed among the low-, medium-, and high-dose groups in DBP changes (P > 0.05). Comparisons of cesarean section rate, preterm birth, postpartum hemorrhage, neonatal asphyxia, and neonatal mortality among the three groups showed no significant differences (P > 0.05). Conclusion Labetalol combined with 100 mg/day aspirin effectively improves oxidative stress, blood pressure control, and maternal-fetal outcomes without compromising safety in preeclampsia.

关键词

子痫前期 / 拉贝洛尔 / 阿司匹林 / 氧化应激反应 / 母婴结局

Key words

preeclampsia / labetalol / aspirin / oxidative stress / maternal-fetal outcomes

子痫前期是一种妊娠并发症，常见于妊娠后期，表现为高血压、蛋白尿及水肿等症状，不仅会对孕妇的健康造成长远的影响，还可能导致早产、胎儿生长受限及新生儿窒息等不良母婴结局^[1-2]。因此，探索有效的预防和治疗方法对于改善子痫前期患者的预后至关重要。在众多治疗方案中，降低血压和改善母体内环境被认为是治疗子痫前期的关键^[3]。拉贝洛尔是一种β-阻滞剂，因其有降低孕妇血压、控制心率的效果而被广泛应用于子痫前期^[4-5]。随着对子痫前期病理机制深入的理解，非甾体抗炎药阿司匹林被用于预防和治疗子痫前期，认为其能预防子痫前期的发展^[6-7]。阿司匹林有抑制血小板聚集和改善血流的作用，有助于降低子痫前期的发生风险^[8]。但是阿司匹林与拉贝洛尔联合使用的最佳剂量及疗效，尚未在大规模临床研究中得到验证。鉴于此，本研究拟通过对比不同剂量阿司匹林联合拉贝洛尔治疗子痫前期患者对氧化应激和血压的影响，进一步阐明其在母婴结局上的潜在效益。

1 资料与方法

1.1　一般资料

选取2019年3月—2020年11月西北妇女儿童医院收治的116例子痫前期患者作为研究对象，根据阿司匹林用量分为低剂量组（38例）、中剂量组（39例）和高剂量组（39例）。患者年龄21～35岁，平均（28.46±3.16）岁；孕周12～16周，平均（14.13±0.53）周；孕次1～3次，平均（2.12±0.57）次；体质量指数（body mass index, BMI）21.1～31.4 kg/m²，平均（26.52±3.15）kg/m²。3组患者年龄、孕周、孕次、BMI比较，经t 检验，差异均无统计学意义（P >0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审批通过（No：L2019-005）。

1.2　纳入与排除标准

1.2.1　纳入标准

①符合《妇产科学》^[9]中子痫前期相关诊断标准：自妊娠20周起，患者收缩压≥140 mmHg或舒张压≥90 mmHg；若24 h尿蛋白排出量≥0.3 g，或随机尿蛋白检测呈阳性，也符合诊断条件；无蛋白尿，但出现血小板计数<100×10⁹/L、血清转氨酶水平超过正常值的2倍、血肌酐>1.1mg/L或超过正常上限的2倍、肺水肿，以及新发中枢神经系统或视觉异常等症状之一。②对本研究知情，且签署知情同意书。

1.2.2　排除标准

①对本研究药物有过敏禁忌证；②凝血功能障碍；③脏器功能不全；④全身感染性疾病、免疫缺陷；⑤妊娠前伴有高血压、糖尿病等肾脏疾病。

1.3　方法

对3组患者提供低流量供氧、镇静和口服盐酸拉贝洛尔片（大连美罗大药厂，规格：0.1 g/片），0.1 g/次，3次/d，连续服用14 d。指导患者于睡前口服阿司匹林肠溶片（德国拜耳医药保健有限公司，规格：25 mg/片），1次/d；用量：低剂量组25 mg/次，中剂量组50 mg/次，高剂量组100 mg/次；服药至妊娠37周。

1.4　观察指标

1.4.1　氧化应激指标

抽取患者早晨空腹时静脉血，3 000 r/min离心10 min，使用黄嘌呤氧化酶法检测患者治疗前后血清超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase, GSH-Px）活性；硫代巴比妥酸法检测患者治疗前后血清丙二醛（Malondialdehyde, MDA）、脂质过氧化物（lipid peroxide, LPO）水平，试剂盒均购自北京拜尔迪生物技术有限公司。

1.4.2　血压

采用血压检测仪测量患者治疗前后的收缩压（systolic blood pressure, SBP）和舒张压（diastolic blood pressure, DBP）。

1.4.3　母婴结局

记录患者行剖宫产的比例，以及产后出血、早产、新生儿低体重、围生期婴儿死亡等不良反应的发生情况。

1.5　统计学方法

数据分析采用SPSS 25.0统计软件。计量资料以均数±标准差（$\bar{x} \pm s$）表示，比较用方差分析，两两比较用独立样本t 检验；计数资料以构成比或率（%）表示，比较用χ²检验。P <0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1　3组治疗前后血清SOD、GSH-Px、MDA、LPO水平的变化

低、中、高剂量组治疗前血清SOD、GSH-Px、MDA及LPO水平比较，经方差分析，差异均无统计学意义（P >0.05）。3组治疗后血清SOD、GSH-Px、MDA及LPO水平比较，经方差分析，差异均有统计学意义（P <0.05）；治疗后，中、高剂量组血清SOD、GSH-Px均高于低剂量组（P <0.05）；MDA、LPO均低于低剂量组（P <0.05）。低、中、高剂量组治疗前与治疗后血清SOD、GSH-Px、MDA及LPO水平比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；3组治疗后血清SOD、GSH-Pxs均升高，MDA、LPO均降低。低、中、高剂量组治疗前后血清SOD、GSH-Px、MDA及LPO的差值比较，经方差分析，差异均有统计学意义（P <0.05）；中、高剂量组治疗前后血清SOD、GSH-Px、MDA及LPO的差值均大于低剂量组（P <0.05）。见表1。

2.2　3组治疗前后SBP和DBP的变化

低、中、高剂量组治疗前SBP、DBP水平比较，经方差分析，差异均无统计学意义（P >0.05）。3组治疗后SBP水平比较，经方差分析，差异有统计学意义（P <0.05）；治疗后，中、高剂量组SBP均低于低剂量组；3组治疗后DBP水平比较，经方差分析，差异无统计学意义（P >0.05）。低、中、高剂量组治疗前与治疗后SBP水平比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；3组治疗后SBP、DBP均降低。低、中、高剂量组治疗前后SBP的差值比较，经方差分析，差异有统计学意义（P <0.05）；中、高剂量组治疗前后SBP的差值均大于低剂量组；低、中、高剂量组治疗前后DBP的差值比较，经方差分析，差异无统计学意义（P >0.05）。见表2。

2.3　3组患者母婴结局比较

低、中、高剂量组剖宫产、早产、产后出血、新生儿窒息率、新生儿死亡率比较，经χ²检验，差异均无统计学意义（P >0.05）。见表3。

3 讨论

子痫前期是一种孕期多系统紊乱疾病，以高血压和多器官功能障碍为主要特征，通常在孕晚期发病^[10-11]。其发病机制复杂，涉及血管内皮功能障碍、免疫调节失衡和氧化应激等多个层面^[12-13]。研究发现，氧化应激可能通过改变胎盘重塑和血管内皮功能障碍，引起缺血再灌注损伤和炎症反应，从而促进子痫前期的发展。这种氧化应激不仅影响母体，也可能对胎儿产生发育迟缓、早产等不利影响^[14]。子痫前期分为早发型和晚发型^[15-16]。早发型子痫前期（孕周34周之前发病）通常与胎盘异常和更严重的疾病表现有关，而晚发型子痫前期（孕周34周及以后发病）则可能与母体的疾病倾向更相关。这两种类型的子痫前期都可能导致严重的母婴健康问题。在子痫前期的管理中，早期发现和干预措施对于预防和减轻疾病的严重程度至关重要。治疗策略主要集中在使用抗高血压药物来控制孕妇的血压。β-阻断剂拉贝洛尔常用于治疗孕期高血压，但其使用与妊娠期高血压、新生儿低血压和新生儿高胆红素血症的高发生率有关^[17-18]。阿司匹林则因其预防子痫前期的抗炎和抗血小板聚集作用而备受关注。研究发现，从孕16周前开始服用阿司匹林150 mg/d，能够在高危人群中适度降低10%的子痫前期发病率^[19-20]。另一项研究显示，从孕16周开始服用阿司匹林100 mg/d，可以降低早发子痫前期的风险^[21]。这些研究表明，拉贝洛尔和阿司匹林对于管理子痫前期有益，但需要考虑这些药物的副作用和剂量。

本研究结果显示，阿司匹林联合拉贝洛尔治疗子痫前期患者后，在所有剂量组中，SOD、GSH-Px水平显著升高，而MDA、LPO水平显著降低。这些结果表明，无论剂量大小，阿司匹林均能提升患者的抗氧化防御能力，并减轻氧化损伤。KHANABDALI等^[22]的研究也指出，阿司匹林可以通过增强附着力、减少炎症因子的产生和提高抗氧化能力，增强痫前期患者子宫蜕膜间充质干细胞的抗氧化能力。具体来看，中、高剂量组在提高SOD和GSH-Px水平方面相较于低剂量组有差异。这一现象可能归因于随着阿司匹林剂量的增加，药物在体内达到的浓度更高，促进更多的SOD和GSH-Px合成，从而有效地清除自由基，降低氧化应激。一项有关预防子痫的研究指出，阿司匹林在低剂量下通过选择性抑制环氧化酶-1酶，减少前列腺素和血栓素的产生，进而抑制炎症和血小板聚集，在一定程度上也影响了抗氧化防御机制的激活^[23]。高剂量的阿司匹林可能激活了抗氧化相关的信号转导通路，如在细胞内对抗氧化酶基因的表达调控中起着关键作用的Nrf2途径^[24-25]。治疗后，患者的MDA和LPO均显著降低，但中高剂量组降低更明显。这一差异可能与剂量相关，表明阿司匹林和拉贝洛尔的联合使用在较高剂量下对减轻脂质过氧化和维护细胞膜稳定性方面更有效。但也必须考虑到剂量增加可能带来的细胞毒性问题^[26]。

本研究中，治疗后，3组的SBP、DBP均显著下降。主要是因为拮抗剂拉贝洛尔通过减慢心率和降低心脏的收缩力来降低血压。其也可以减少心脏的负荷，改善心脏的排血功能，从而降低SBP、DBP。罗昊辉等^[27]报道也指出β-阻断剂在降低血压方面的效果，并强调了其在心血管疾病治疗中的重要性。阿司匹林和拉贝洛尔联合治疗还可能通过改善血管的弹性和扩张性，来减少动脉硬化和血管痉挛，改善血管内径，使血液流动更加顺畅，从而帮助维持正常血压。

本研究结果显示，低、中、高剂量组的剖宫产率、早产率、产后出血率、新生儿窒息率及新生儿死亡率比较，差异均无统计学意义。虽然中、高剂量组在改善氧化应激和血压控制方面效果更显著，但各组妊娠结局指标无差异，这可能与样本量限制或药物相互作用有关。临床选择剂量时仍需权衡疗效与潜在风险，尤其对于重度子痫前期患者，中、高剂量阿司匹林在改善生化指标方面的优势可能更具临床价值。未来需要更大样本研究进一步验证不同剂量对妊娠结局的影响。

综上所述，拉贝洛尔联合100 mg/d阿司匹林可显著改善子痫前期患者氧化应激指标和控制血压，且未增加不良母婴结局风险，这一结果对临床优化子痫前期药物治疗方案具有重要推广价值。但研究存在以下局限性：治疗周期较短未能评估长期疗效；未根据疾病严重程度进行分层分析；缺乏胎盘血流动力学等机制性指标。未来研究应开展多中心大样本随机对照试验，延长随访时间评估远期预后，探索基于生物标志物的个体化给药策略，并深入阐明高剂量阿司匹林对胎盘灌注及胎儿发育的影响机制，为临床精准治疗提供更高级别的循证医学证据。

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基金资助

陕西省重点研发计划项目(2022SF-589)