感染性心内膜炎患者术后院内死亡危险因素分析及其预测价值

Analysis of risk factors for in-hospital mortality in patients with infective endocarditis after surgery and their predictive value

摘要

目的 分析感染性心内膜炎（IE）患者术后院内死亡的危险因素，为临床提供改善疾病进程和预后的决策依据，同时进一步完善现有IE预后评估体系。 方法 回顾性分析2019年1月—2021年3月在广东省人民医院确诊IE并行手术治疗的225例患者的临床资料，按照预后情况，分为死亡组12例和对照组213例。比较两组患者的术前因素、术中因素和术后因素；采用多因素向后逐步Logistic回归模型分析IE患者术后院内死亡的危险因素；绘制受试者工作特征（ROC）曲线。 结果 225例IE患者术后院内死亡12例（5.3%）。血培养阳性51例（22.7%），均属革兰阳性菌，其中链球菌38例（74.5%）、葡萄球菌7例（13.7%）、肠球菌4例（7.8%）、缺陷乏氧菌1例（2.0%）、空气罗斯菌1例（2.0%）。死亡组与对照组的性别构成、年龄、体重、吸烟史占比、家族史占比、高血压占比、糖尿病占比、脑血管疾病占比、心外科手术史占比、入院前使用抗生素史占比、主动脉瓣周脓肿占比、合并先天性心脏病占比、血培养阳性占比、CRP水平、白细胞计数、中性粒细胞计数、CK-MB水平、赘生物直径、左室舒张期末直径、左室射血分数、主动脉阻断时间、使用人工瓣膜占比、赘生物培养阳性占比、抗生素使用时间、住院时间比较，差异均无统计学意义（P >0.05）。死亡组术前心力衰竭占比、术前BNP水平、术前PCT水平、二次IE手术占比、体外循环时间、累及多个瓣膜占比、肺部感染占比、CRRT占比、IABP辅助占比、重插管占比、呼吸机使用时间、ICU停留时间均高于对照组（P <0.05）。多因素向后逐步Logistic回归分析结果显示：累及多个瓣膜［O^R =3.216（95% CI：1.144，9.040）］、肺部感染［O^R =4.926（95% CI： 2.132，11.380）］、IABP辅助［O^R =2.112（95% CI：1.205，3.703）］、二次IE手术［O^R =1.870（95% CI： 1.007，3.474）］是IE术后院内死亡的独立危险因素（P <0.05）。建立回归方程：Logit（P） =-5.984+1.594×肺部感染+1.168×累及多个瓣膜+0.626×二次IE手术+0.748×IABP辅助；ROC曲线分析结果显示，该模型联合预测的曲线下面积为0.967（95% CI：0.913，1.000），敏感性为91.7%（95% CI：0.646，0.985），特异性为96.2%（95% CI：0.706，1.000）。 结论 二次IE手术、手术累及多个瓣膜、术后肺部感染、术后需要IABP辅助治疗均为IE患者术后院内死亡的危险因素；对比单个预测因子，模型联合对IE患者术后院内死亡的预测价值更高。

Abstract

Objective To analyze the predictive factors for in-hospital mortality after surgery in patients with infective endocarditis (IE) and provide healthcare professionals with opportunities to alter disease progression and improve prognosis. This study also aims to add value to existing factors known to affect the prognosis of IE. Methods A retrospective analysis was conducted on the clinical data of 225 patients diagnosed with IE and treated surgically at Guangdong Provincial People's Hospital from January 2019 to March 2021. Patients were divided into a death group (n = 12) and a control group (n = 213) based on their outcomes. Univariate analysis and multivariate logistic regression were used to identify risk factors for in-hospital mortality. Results Of the 225 IE patients, 12 (5.3%) died postoperatively. The median age was 49 years (range 35-59), and 180 patients (80%) were male. Blood cultures were positive in 51 cases (22.7%), all of which were Gram-positive bacteria, including 38 cases of streptococcus (74.5%), 7 cases of staphylococcus (13.7%), 4 cases of enterococcus (7.8%), 1 case of defective anaerobe (2.0%), and 1 case of Aeribacillus aerius (2.0%). Preoperative heart failure, preoperative BNP levels, preoperative PCT levels, reoperation for IE, cardiopulmonary bypass time, involvement of multiple valves, pulmonary infection, CRRT, IABP support, duration of ventilator use, reintubation, and ICU stay were significantly different between the death group and the control group (P < 0.05). These factors were higher in the death group compared to the control group. However, there were no significant differences in gender, age, smoking history, family history, weight, hypertension, diabetes, cerebrovascular disease, congenital heart disease, history of cardiac surgery, antibiotic use before admission, positive blood culture, CRP levels, white blood cell count, neutrophil count, CKMB levels, aortic root abscess, vegetation diameter, left ventricular ejection fraction, left ventricular end-diastolic diameter, aortic cross-clamp time, use of artificial valves, positive vegetation culture, and antibiotic use time (P > 0.05). Multivariate backward stepwise logistic regression analysis revealed that involvement of multiple valves [O^R = 3.216 (95% CI: 1.144, 9.040)], pulmonary infection [O^R = 4.926 (95% CI: 2.132, 11.380)], IABP support [O^R = 2.112 (95% CI: 1.205, 3.703)], and reoperation for IE [O^R = 1.870 (95% CI: 1.007,3.474)] were independent risk factors for in-hospital mortality after IE surgery (P < 0.05). The regression equation was Logit(P) = -5.984 + 1.594 × pulmonary infection + 1.168 × involvement of multiple valves + 0.626 × reoperation for IE + 0.748 × IABP support. The ROC curve showed that the combined prediction model had an AUC of 0.967 (95% CI: 0.931, 1.000) ,sensitivity of 0.917 (95% CI: 0.646, 0.985), and specificity of 0.962 (95% CI: 0.706, 1.000). Conclusion Reoperation for IE, involvement of multiple valves, postoperative pulmonary infection, and postoperative need for IABP support increase the risk of in-hospital mortality in patients with IE. Compared to individual predictors, the application value of the combined prediction model is higher in clinical practice.

Graphical abstract

关键词

感染性心内膜炎 / 院内死亡 / 危险因素 / 手术预后

Key words

infective endocarditis / in-hospital mortality / risk factors / surgical prognosis

全球疾病负担研究表明，尽管感染性心内膜炎（infectious endocarditis, IE）的诊断与治疗取得了显著进展，但其年龄标准化发病率与病死率在过去三十年中仍持续上升，疾病负担并未得到有效控制^[1-2]。鉴于IE患者较高的院内病死率（6%～30%）^[3-7]，美国心脏协会（American Heart Association, AHA）^[8]、欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology, ESC）指南^[3]主张在初次住院期间、完成抗生素治疗前即行早期手术。国内外研究表明，IE患者早期手术与保守治疗相比带来更多益处，但手术最佳时机目前还存在争议^[5，9-11]。然而，部分患者虽符合手术的适应证，但因合并症众多致使手术风险过高，最终仅接受了保守的抗生素治疗^[12]。因此快速识别IE术后死亡风险高的患者，为临床提供改善疾病进程和预后的决策依据至关重要。本研究通过回顾性分析225例IE术后患者的临床资料，探究IE患者术后院内死亡的危险因素及其预测价值。

1 资料与方法

1.1　研究对象

回顾性分析2019年1月—2021年3月在广东省人民医院符合IE诊断并行手术治疗的225例患者的临床资料。根据预后情况，终点事件为院内死亡，分为死亡组12例和对照组213例。纳入标准：①IE的诊断依据2015年ESC心内膜炎指南的改良Duke标准^[3]；②行IE手术治疗；③年龄≥18岁。排除标准：①术前或术中死亡；②病历资料不全。本研究经医院医学伦理委员会批准（伦理号：KY2023-519-02）。

1.2　研究方法

根据医院云数据平台，收集记录患者围手术期相关的资料，分为术前因素、术中因素和术后因素。术前因素包括性别、年龄、体重、高血压、糖尿病、脑血管疾病、家族史、心力衰竭、合并先天性心脏病（简称先心病）、既往心外科手术史、入院前使用抗生素史、血培养阳性、脑钠肽（brain natriuretic peptide, BNP）水平、降钙素原（Procalcitonin, PCT）水平、C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）水平、白细胞计数、中性粒细胞计数、肌酸激酶同工酶（creatine kinase-myocardial band, CK-MB）水平、主动脉瓣周脓肿、赘生物直径、左室射血分数、左室舒张期末直径。术中因素包括体外循环时间、主动脉阻断时间、二次IE手术、使用人工瓣膜、累及多个瓣膜。术后因素包括赘生物培养阳性、呼吸机使用时间、抗生素使用时间、肺部感染、连续血液透析治疗（continuous renal replacement therapy, CRRT）、再次插管、主动脉内球囊反搏（intra-aortic balloon pump, IABP）辅助、ICU停留时间和住院时间。

1.3　统计学方法

数据分析采用SPSS 25.0统计软件。计量资料以均数±标准差（$\bar{x} \pm s$）或中位数（下四分位数，上四分位数）[M（P₂₅，P₇₅）]表示，比较用t 检验或秩和检验；计数资料用率（%）或构成比表示，比较采用χ² 检验；影响因素的分析采用多因素逐步Logistic回归模型；绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线。P <0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1　IE患者院内病死率及病原菌分布情况

225例患者年龄49（35，59）岁；男性180例（80%）；术后院内死亡12例（5.3%），均为男性；血培养阳性51例（22.7%），均属革兰阳性菌，其中链球菌38例（74.5%），葡萄球菌7例（13.7%），肠球菌4例（7.8%），缺陷乏氧菌1例（2.0%），空气罗斯菌1例（2.0%）；赘生物培养阳性33例（14.7%），其中链球菌18例（58.1%），葡萄球菌3例（9.7%），肠球菌4例（12.9%），缺陷乏氧菌2例（6.4%），空气罗斯菌1例（3.2%），真菌3例（9.7%）。

2.2　两组临床资料比较

死亡组与对照组的性别构成、年龄、体重、吸烟史占比、家族史占比、高血压占比、糖尿病占比、脑血管疾病占比、心外科手术史占比、入院前使用抗生素史占比、主动脉瓣周脓肿占比、合并先心病占比、血培养阳性占比、CRP水平、白细胞计数、中性粒细胞计数、CK-MB水平、赘生物直径、左室舒张期末直径、左室射血分数、主动脉阻断时间、使用人工瓣膜占比、赘生物培养阳性占比、抗生素使用时间、住院时间比较，差异均无统计学意义（P >0.05）。死亡组与对照组术前心力衰竭占比、术前BNP水平、术前PCT水平、二次IE手术占比、体外循环时间、累及多个瓣膜占比、肺部感染占比、CRRT占比、IABP辅助占比、重插管占比、呼吸机使用时间、ICU停留时间的比较，差异均有统计学意义（P <0.05）；死亡组术前心力衰竭占比、术前BNP水平、术前PCT水平、二次IE手术占比、体外循环时间、累及多个瓣膜占比、肺部感染占比、CRRT占比、IABP辅助占比、重插管占比、呼吸机使用时间、ICU停留时间均高于对照组。见表1、2。

2.3　IE患者术后院内死亡影响因素的多因素向后逐步Logistic回归分析

以IE患者术后是否发生院内死亡（否 =0，是 =1）为因变量，术前心力衰竭（否 =0，是 =1）、术前BNP水平（实际值）、术前PCT水平（实际值）、二次IE手术（否 =0，是 =1）、体外循环时间（实际值）、累及多个瓣膜（否 =0，是 =1）、肺部感染（否 =0，是 =1）、CRRT（否 =0，是 =1）、IABP辅助（否 =0，是 =1）、呼吸机使用时间（实际值）、重插管（否 =0，是 =1）、ICU停留时间（实际值）为自变量，进行多因素向后逐步Logistic回归分析（纳入水准为0.05，排除水准为0.10），结果显示：累及多个瓣膜[O^R =3.216（95% CI：1.144，9.040）]、肺部感染[O^R =4.926（95% CI：2.132，11.380）]、IABP辅助[O^R =2.112（95% CI：1.205，3.703）]、二次IE手术[O^R =1.870（95% CI： 1.007，3.474）]是IE术后院内死亡的独立危险因素（P <0.05）。见表3。

2.4　IE术后院内死亡影响因素的预测价值

根据多因素逐步Logistic回归模型建立回归方程：Logit（P）= -5.984+1.594×肺部感染+1.168×累及多个瓣膜+0.626×二次IE手术+0.748×IABP辅助；绘制ROC曲线，该模型联合预测的曲线下面积为0.967（95% CI：0.913，1.000），敏感性为91.7%（95% CI：0.646，0.985），特异性为96.2%（95% CI：0.706，1.000）。见表4和图1。

3 讨论

研究显示，国外IE血培养阳性率>80%，国内阳性率为50%左右^[13]。本研究中血培养阳性仅为22.7%（51/225），其中49.3%（111/225）患者入院前有抗生素治疗史。早期给予抗生素治疗是心内膜炎患者血培养阴性的最常见原因，并且使诊断和治疗复杂化^[14]。与其他发展中国家一致，我国IE以链球菌为主要致病菌，且男性的发病率高于女性^[1，15-17]，本研究男性发病率为80%。而在发达国家金黄色葡萄球菌已发展成为IE最常见的致病微生物，且已被相关研究认为是IE患者术后早期死亡独立危险因素^{[11-12，18-20]}。本研究IE患者术后病死率为5.3%（12/225），低于2个大型国际注册管理机构报道的数据^[21-22]，两组患者抗生素使用时间均在30 d左右，术前血培养结果和术后赘生物培养结果对于院内病死率差异均无统计学意义，这可能与本研究患者主要致病菌为链球菌38例（74.5%），而葡萄球菌仅7例（13.7%）有关，相比葡萄球菌，链球菌预后较好。且本研究患者中位年龄为49岁，年龄较低，临床预后较好。国外一些研究报道瓣膜赘生物直径（>10 mm）与IE短期预后相关^[21，23]。本研究两组患者赘生物直径中位数为16.5 mm和14.2 mm，但两组比较，差异无统计学意义。

既往研究显示术后气管插管时间是IE患者术后早期死亡独立危险因素，预测曲线下面积为0.778，截断值为67 h，敏感性为68.4%，特异性为92.7%^[4]。第一个公认的IE患者死亡风险模型来自2011年胸外科医师协会数据库（n =19 543），认为慢性肺病是IE术后死亡的独立危险因素（O^R =1.41，P <0.001）^[24]。而在本研究中，术后肺部感染是IE患者术后死亡的独立危险因素，且其预测IE患者术后死亡的曲线下面积为0.886，特异性为93.9%，敏感性为83.3%，这一结果在既往的研究中较少被提及，提示肺部感染可能为一个新的预测指标。新发的肺部感染可能与感染不受控制有关，且肺部感染会使呼吸机使用时间延长，增加ICU住院时间^[25]，进一步增加IE术后患者死亡风险。

根据感染是发生在自体瓣膜还是人工瓣膜，IE分为自体瓣膜感染性心内膜炎和人工瓣膜感染性心内膜炎^[26]。在美国近年来75 829例IE患者的调查中，人工瓣膜感染性心内膜炎从12.0%增加到13.8%^[27]；且研究表明，人工瓣膜感染性心内膜炎的死亡率高于自体瓣膜感染性心内膜炎^[21]。本研究212例（94.2%）为自体瓣膜感染性心内膜炎，病死率为4.2%，13例（5.8%）二次IE手术均为人工瓣膜感染性心内膜炎，病死率高达23.0%，即本研究中人工瓣膜感染性心内膜炎的术后病死率约为自体瓣膜感染性心内膜炎的6倍，人工瓣膜感染性心内膜炎类型的二次IE手术为本研究的独立危险因素，与ONG等^[11]的研究结果一致。

本研究中累及多个瓣膜指的是病变累及≥2个的瓣膜，42.7%（96/225）的患者出现此情况，相比凌友鹏等^[19]研究的23%更高。一篇纳入12项研究（n =5 750）的Meta分析显示^[18]，病变累及多个瓣膜被认为是感染不受控制和IE更严重的标志，且是IE患者术后死亡独立危险因素，与本研究结果一致。

IABP辅助治疗被应用在心源性休克和需要大量正性肌力药物维持的患者中，本研究20例患者术前合并了心力衰竭，21例患者术后需要IABP辅助治疗，其中8例（38.0%）患者出现了院内死亡。一项研究表明，金黄色葡萄球菌感染、累及多个瓣膜和赘生物大小是IE患者术后需要IABP辅助治疗的危险因素，即累及多个瓣膜是IE患者术后心源性休克、院内死亡的独立危险因素^[28]，这一结果值得注意。

本研究ROC曲线结果显示，二次IE手术、手术累及多个瓣膜、术后肺部感染、术后需要IABP辅助治疗均可对IE患者术后院内死亡进行预测，对比单个预测因子，模型联合对IE患者术后院内死亡的预测价值更高，其曲线下面积为0.967，敏感性为91.7%，特异性为96.2%。本研究单因素分析显示，两组的术前心力衰竭、术前BNP水平、术前PCT水平、体外循环时间、CRRT、呼吸机使用时间、重插管、ICU停留时间比较，差异有统计学意义，但并不是术后院内死亡独立危险因素。术前心力衰竭、术前BNP、PCT水平等因素与患者术前心脏功能和感染程度相关，对于手术时机，一直存在两难选择：是尽早手术以降低栓塞形成和心脏功能恶化的风险，还是等待感染得到有效控制以减少手术风险和并发症。一方面，IE早期手术的主要适应证包括心力衰竭、无法控制的感染和预防栓塞事件，这引发了对手术高死亡率和病情恶化的担忧；另一方面，推迟手术以完成一个疗程的抗生素治疗可能增加栓塞风险，导致广泛心脏组织损伤，使修复更加困难，并可能导致进行性心源性休克和器官衰竭，导致病死率升高。临床中也应高度重视这些指标，以便于更加积极地做好术前准备及术后恢复治疗。

综上所述，二次IE手术、手术累及多个瓣膜、术后肺部感染、术后需要IABP辅助治疗均为IE患者术后院内死亡的危险因素；对比单个预测因子，模型联合对IE患者术后院内死亡的预测价值更高。鉴于本研究结果，精细的心肺功能管理、肺早期康复以及有效地控制感染可能有利于降低IE患者术后的病死率。但是，本研究存在若干局限性。首先，样本量较小，可能导致统计效能不足；其次，所纳入的分析变量有限，可能未涵盖所有潜在混杂因素；此外，这是一项单中心研究，其结果的普适性可能受到限制。本研究的结果有望成为评估外科治疗IE患者的危险分级标准，但尚需未来开展多中心、大样本研究加以验证。

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基金资助

国家自然科学基金(82270308)