司美格鲁肽联合二甲双胍治疗肥胖2型糖尿病患者的效果及对内脏肥胖指数的影响

The effect of semaglutide combined with metformin on obesity in type 2 diabetes and its impact on visceral fat index

摘要

目的 探讨司美格鲁肽联合二甲双胍治疗肥胖2型糖尿病（T2DM）的效果及对内脏肥胖指数（VAI）的影响。 方法 选取2022年1月—2023年6月在深圳市龙岗中心医院就诊的肥胖T2DM患者116例，随机分为对照组和试验组，各58例。两组患者均口服二甲双胍1.0 g/次，2次/d。对照组早餐前皮下注射利拉鲁肽，起始剂量0.6 mg/d，第2周加量至1.2 mg/d维持治疗12周。试验组给予司美格鲁肽皮下注射，每周注射1次，起始剂量0.25 mg，4周后增至0.5 mg并维持。血糖控制不佳者，于0.5 mg给药剂量连续治疗4周后调整至1.0 mg维持。维持治疗12周。比较两组的血糖血脂、体质量指数（BMI）、内脏肥胖指数（VAI）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）。记录不良反应。 结果 试验组治疗前后空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 hPBG），糖化血红蛋白（HbA1c），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、体质量指数（BMI）、VAI、HOMA-IR的差值均大于对照组（P <0.05）。两组总不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P >0.05）。 结论 司美格鲁肽联合二甲双胍治疗肥胖T2DM患者，可降低血糖水平，调节脂质代谢，降低VAI，且安全性良好。

Abstract

Objective To explore the effects of semaglutide combined with metformin in the treatment of obesity in type 2 diabetes (T2DM) and its impact on the visceral adiposity index (VAI). Methods Obese T2DM patients were randomly divided into a control group and a treatment group. Both groups were treated with oral metformin, 1.0 g per dose, twice daily. The control group received subcutaneous liraglutide injection before breakfast, starting with a dose of 0.6 mg·day-1, which was increased to 1.2 mg·day-1 in the second week and maintained for 12 weeks. The treatment group was given subcutaneous injection of semaglutide once a week, with an initial dose of 0.25 mg, which was increased to 0.5 mg after 4 weeks and maintained. For those with poor blood glucose control, the dosage of 0.5 mg was adjusted to 1.0 mg for maintenance after 4 weeks of continuous treatment.he blood glucose and lipid levels, body mass index (BMI), visceral adiposity index (VAI), and insulin resistance index (HOMA-IR) were compared between the two groups. Adverse reactions were recorded. Results The differences in FBG, 2hPBG, HbA1c, LDL-C, TG, TC, BMI, VAI, and HOMA-IR before and after treatment were significantly greater in the experimental group than in the control group (P < 0.05). The differences in FBG, 2 hPBG, HbA1c, LDL-C, TG, TC, BMI, VAI, and HOMA-IR before and after treatment were found to be significantly greater in the experimental group than in the control group (P < 0.05). The total incidence of adverse reactions was compared between the two groups, with no statistically significant difference being observed by χ² test (P > 0.05). Conclusion Semaglutide combined with metformin in the treatment of obesity-related T2DM helps to lower blood glucose levels, regulate lipid metabolism, reduce VAI, and demonstrates good safety.

关键词

2型糖尿病 / 肥胖 / 二甲双胍 / 司美格鲁肽

Key words

type 2 diabetes / obesity / metformin / semaglutide

近年来，随着城市化和现代化的快速发展，高强度学习工作、不健康饮食、长期缺乏运动等不良生活方式导致肥胖和2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）的患病率日益升高，且呈现年轻化趋势，俨然成为降低人们生活质量的社会公共卫生安全问题^[1-2]。研究表明，肥胖与T2DM之间存在复杂的病理生理机制，脂肪组织通过分泌脂肪因子及外泌体，调节食欲、生殖及胰岛素等多种生理功能，而肥胖的发病能够加剧胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能障碍、血脂异常、非酒精性脂肪肝、心血管疾病等并发症的发生风险^[3-4]。目前，临床针对肥胖T2DM患者的治疗策略在于控制血糖波动的同时，减少胰岛素抵抗的发生，同时促进内脏脂肪代谢，为T2DM的长期良好控制提供支持。二甲双胍是目前口服治疗T2DM的首选药物，能够抑制肝脏糖异生，减少肠道对葡萄糖的吸收及肝脏葡萄糖的合成，提高机体对于胰岛素的敏感性，达到降低和控制血糖的目标^[5]。但对于肥胖的治疗效果有限。司美格鲁肽是在注射型胰高血糖素样肽（glucagon-like peptide-1, GLP-1）受体激动剂利拉鲁肽的化学有机结构基础上修饰获得的新型GLP-1受体激动剂，其脂肪酸侧链更长且含有2个羧基，能够有效增强与白蛋白的结合能力，同时具备强效的降糖、控糖效果^[6]。另据临床试验报道，司美格鲁肽在控制血糖及减轻体重方面的疗效更为优异^[7]。目前，国内有关司美格鲁肽联合二甲双胍治疗肥胖T2DM的研究报道较少，本研究旨在探讨司美格鲁肽在肥胖T2DM患者中的治疗效果，为肥胖T2DM的治疗提供新的事实依据及策略。

1 资料与方法

1.1　研究设计

本研究按前瞻性、随机、对照、单盲、单中心临床研究方法设计。

1.2　病例选择

选取2022年1月—2023年6月就诊于深圳市龙岗中心医院的116例肥胖T2DM患者为研究对象，随机分为对照组和试验组，各58例。本研究经医院医学伦理委员会审批通过（No：2021ECPJ051）。

1.3　纳入与排除标准

1.3.1　纳入标准

①符合T2DM的临床诊断^[8]；②体质量指数（body mass index, BMI）≥28 kg/m²；③年龄>18岁；④患者签署知情同意书。

1.3.2　排除标准

①甲状腺髓样癌或2型多发性内分泌肿瘤家族史；②T2DM严重并发症；③心、肝、肾等功能严重损害；④入组前3个月服用降脂药；⑤长期使用胰岛素治疗；⑥妊娠或哺乳期女性；⑦对本研究使用药物或其中药物成分有过敏史。

1.4　药品、试剂及仪器

司美格鲁肽注射剂规格：1.5 mL/支，预填充注射笔，含司美格鲁肽1.34 mg/mL，国药准字SJ20210015，丹麦Novo Nordisk Pharma AG公司。盐酸二甲双胍片规格：0.25 g/片，国药准字H21022377，丹东医创药业有限责任公司。利拉鲁肽规格：每支3 mL∶18 mg，批准文号：S20160004，丹麦Novo Nordisk Pharma AG公司。

血糖仪（瑞士Roche公司），高效液相色谱仪（层析法）（美国Thermo Fisher Scientific公司），全自动生化分析仪（德国Siemens Healthineers公司）。

1.5　分组和治疗方法

两组均口服二甲双胍1.0 g/次，2次/d。对照组早餐前皮下注射利拉鲁肽，起始剂量0.6 mg/d，第2周加量至1.2 mg/d维持治疗12周。试验组皮下注射司美格鲁肽，每周注射1次，选择腹部、大腿或上臂皮下注射给药，起始剂量0.25 mg，4周后增至0.5 mg并维持。血糖控制不佳者，于0.5 mg给药剂量连续治疗4周后调整至1.0 mg维持。维持治疗12周后评估疗效。

1.6　观察指标

治疗12周后，采集患者外周静脉血2 mL，采用血糖仪检测空腹血糖（fasting blood glucose, FBG）、餐后2 h血糖（2-hour postprandial blood glucose, 2 hPBG），采用层析法检测患者的糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin, HbA1c），采用全自动生化分析仪检测低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C）、甘油三酯（Triglyceride, TG）、总胆固醇（total cholesterol, TC）水平。测量患者治疗前后的BMI、内脏肥胖指数（visceral adiposity index, VAI）、胰岛素抵抗指数（homeostatic model assessment of insulin resistance, HOMA-IR）。BMI =体重（kg）/身高²（m²）。VAI（男）=腰围（cm）/（39.68+1.88×BMI）×TG/1.03×1.31/HDL-C，VAI（女）=腰围（cm）/（36.58+1.89×BMI）×TG/0.81×1.52/HDL-C。HOMA-IR=FBG×空腹胰岛素/22.5。

记录恶心、腹痛、腹泻、食欲下降、呕吐、便秘、低血糖等不良反应发生情况。

1.7　统计学方法

数据分析采用SPSS 26.0统计软件。计量资料以均数±标准差（$\bar{x} \pm s$）表示，比较用t检验；计数资料以构成比或率（%）表示，比较用χ²检验。P <0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1　两组一般资料比较

两组性别构成、年龄、BMI、舒张压和收缩压比较，经χ² / t检验，差异均无统计学意义（P >0.05）。见表1。

2.2　两组治疗前后糖代谢指标的变化

两组治疗前FBG、2hPBG、HbA1c比较，经t 检验，差异均无统计学意义（P >0.05）。两组治疗后FBG、2hPBG、HbA1c比较，经t检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；试验组治疗后FBG、2hPBG、HbA1c均低于对照组。两组治疗前后FBG、2hPBG、HbA1c的差值比较，经t检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；试验组治疗前后FBG、2hPBG、HbA1c的差值均大于对照组。见表2。

2.3　两组治疗前后脂代谢指标的变化

两组治疗前LDL-C、TG、TC、HDL-C比较，经t检验，差异均无统计学意义（P >0.05）。两组治疗后LDL-C、TG、TC、HDL-C比较，经t检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；试验组治疗后LDL-C、TG、TC、HDL-C均低于对照组。两组治疗前后LDL-C、TG、TC、HDL-C的差值比较，经t检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；试验组治疗前后LDL-C、TG、TC、HDL-C的差值均大于对照组。见表3。

2.4　两组治疗前后BMI、VAI、HOMA-IR的变化

两组治疗前BMI、VAI、HOMA-IR比较，经t检验，差异均无统计学意义（P >0.05）。两组治疗后BMI、VAI、HOMA-IR比较，经t检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；试验组治疗后BMI、VAI、HOMA-IR均低于对照组。两组治疗前后BMI、VAI、HOMA-IR的差值比较，经t检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；试验组治疗前后BMI、VAI、HOMA-IR的差值均大于对照组。见表4。

2.5　两组不良反应比较

两组不良反应总发生率比较，经χ²检验，差异无统计学意义（χ² =0.058，P =0.809）。见表5。

3 讨论

肥胖被定义为脂肪在身体各部位或器官过度堆积，其作为一种慢性、进行性、复发性的疾病，不仅可导致患者内分泌激素合成异常，还可能提高T2DM、高脂血症等并发症的发生率^[9-10]。研究发现，肥胖个体通常能够发展为胰岛素抵抗，表现为肝脏胰岛素作用的受损及脂肪和肌肉中葡萄糖摄取的减少^[11-12]。T2DM作为一种由多种原因引起的慢性代谢性疾病，以胰岛素分泌和/或胰岛素作用缺陷导致的持续高血糖水平，且基因组学显示该病呈现遗传倾向^[13-14]。目前，尽管对于T2DM的治疗涵盖外源性胰岛素补充剂、胰岛素分泌促效剂、胰岛素增敏剂、胰高血糖素抑制剂、葡萄糖重吸收抑制剂等多种药理机制，但T2DM的病理进展仍无法逆转，伴随病程的延长多数T2DM患者可继发T2DM相关性眼病、足溃疡、心血管病变、肾功能衰竭等诸多并发症，危及患者的生命安全^[15-16]。且近些年研究报道，肥胖T2DM患者的病理进展风险更高，预后更差^[17-18]。因此，制订安全有效的治疗策略控制肥胖T2DM患者的血糖波动及减轻肥胖程度，成为临床上亟需攻克的难点。

本研究结果表明，治疗后试验组FBG、2hPBG、HbA1c、HOMA-IR下降幅度更大，提示司美格鲁肽应用于肥胖T2DM的治疗中能够有效控制患者的血糖水平，改善胰岛素抵抗。与王梦莹等^[19]观察结果相近。研究分析，司美格鲁肽作为一种长效GLP-1受体激动剂，能够通过多途径改善血糖控制。GLP-1是由肠道L细胞分泌的一种肽类激素，主要通过增强胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌来调节血糖水平。在肥胖T2DM患者中，由于胰岛β细胞功能障碍和胰岛素抵抗的存在，GLP-1的分泌及其作用受到抑制，而司美格鲁肽通过直接激动GLP-1受体，恢复了这一通路的正常功能，促进了餐后胰岛素的分泌，同时有效抑制了肝脏的葡萄糖过度生成，从而达到降低FBG、2hPBG的效果^[20]。肥胖患者往往存在脂肪组织的扩增及肝脏、肌肉等靶组织对胰岛素的反应性下降，尤其是腹部脂肪增多可导致脂肪因子如游离脂肪酸的积聚，进而加剧胰岛素抵抗的发生。司美格鲁肽通过改善胰岛素敏感性，减少游离脂肪酸的积聚，以及抑制脂肪组织的炎症反应，帮助恢复胰岛素的作用。此外，司美格鲁肽还能通过促进胃排空延迟及增加饱腹感，辅助减轻体重，从而间接改善胰岛素的作用^[21]。

本研究中，试验组治疗后BMI、VAI水平更低，提示司美格鲁肽应用于肥胖T2DM的治疗中有助于降低患者的体脂，改善BMI。一项3a期试验中，通过司美格鲁肽常规给药68周双盲对比肥胖（BMI≥27 kg/m²）有或没有T2DM的患者，结果显示，服药至68周时所有患者的BMI均出现明显下降，且腹部内脏脂肪面积减少了9%～40%，提示司美格鲁肽在减轻肥胖患者BMI及体脂方面是有益的^[22]。研究分析，肥胖T2DM患者脂质代谢紊乱导致体内储存过剩的脂肪细胞^[23]。GLP-1受体激动剂通过促进胰岛素的分泌，能够增加脂肪细胞对葡萄糖的摄取与代谢，减少脂肪的积累^[24]。此外，司美格鲁肽通过延缓胃排空和增加饱腹感，有助于减少食物的摄入，减少过量能量的储存，减少由高脂饮食引起的脂肪积累，调节患者的脂肪代谢^[25]。同时司美格鲁肽的亲脂性能够协助其嵌入细胞膜中，促进司美格鲁肽被细胞吸收发挥作用^[26-27]。本研究发现，司美格鲁肽给药期间患者产生恶心的占比较高，分析与司美格鲁肽延缓胃排空、抑制胃酸分泌及减少胃肠蠕动有关，导致胃肠道内容物滞留，引发恶心、呕吐、腹胀等不适。

综上所述，司美格鲁肽联合二甲双胍治疗肥胖T2DM患者，可降低血糖水平，调节脂质代谢，降低VAI，且安全性良好。

参考文献

[1] 谢青青, 王明太, 张东铭, 度拉糖肽联合门冬胰岛素和二甲双胍治疗老年T2DM伴肥胖患者的临床研究[J]. 中国临床药理学杂志, 2024, 40(20): 2934-2938.

[2] 王晓依, 张桢, 韩洁, 卡格列净联合德谷胰岛素利拉鲁肽、吡格列酮二甲双胍治疗肥胖T2DM效果及对胰岛素敏感性影响[J]. 中华内分泌外科杂志, 2024, 18(5): 728-732.

[3] 朱伟宏, 黄珂珂, 张馨怡, 利拉鲁肽序贯联合胰岛素泵强化治疗对初诊肥胖T2DM疗效及对患者相关指标的影响[J]. 西部医学, 2024, 36(10): 1456-1459.

[4] 郭凯明, 伊娜, 赵振平, 中国成人BMI和腹型肥胖与T2DM发病关系的前瞻性研究[J]. 中华疾病控制杂志, 2023, 27(11): 1342-1349.

[5] 王婧, 孙磊, 董栋, 二甲双胍联合微生态型配方食品对超重或肥胖2型糖尿病患者的临床疗效及血清GLP-1水平的影响[J]. 浙江医学, 2022, 44(8): 812-817.

[6] 胡锦华, 韩菁婕, 金旻, 索马鲁肽治疗2型糖尿病疗效与安全性的系统评价[J]. 中国医院用药评价与分析, 2022, 22(9): 1114-1121.

[7] SINGH G, KRAUTHAMER M, BJALME-EVANS M. Wegovy (semaglutide): a new weight loss drug for chronic weight management[J]. J Investig Med, 2022, 70(1): 5-13.

[8] 中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南(2020年版)[J]. 中华糖尿病杂志, 2021, 13(4): 315-409.

[9] CHANDRASEKARAN P, WEISKIRCHEN R. The role of obesity in type 2 diabetes mellitus-an overview[J]. Int J Mol Sci, 2024, 25(3): 1882.

[10] SZCZERBINSKI L, FLOREZ J C. Precision medicine of obesity as an integral part of type 2 diabetes management - past, present, and future[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2023, 11(11): 861-878.

[11] 于冬妮, 潘琦, 郭立新. 初诊超重/肥胖2型糖尿病治疗模式的探索: Early研究结果和临床意义的解读[J]. 中华糖尿病杂志, 2024, 16(12): 1301-1303.

[12] 吴方来, 黄大祥, 杨秀峰, 利拉鲁肽联合胰岛素短期强化治疗新诊断超重/肥胖2型糖尿病患者临床疗效的研究[J]. 中国糖尿病杂志, 2024, 32(12): 912-917.

[13] IBRAHIM H I M. Epigenetic regulation of obesity-associated type 2 diabetes[J]. Medicina (Kaunas), 2022, 58(10): 1366.

[14] 彭亚娟, 邓婷婷. 司美格鲁肽治疗新诊断2型糖尿病合并肥胖及高血压患者1例[J]. 中华糖尿病杂志, 2024, 16(S2): 177-180.

[15] 童静凯, 韩宝玲, 段丽君. 司美格鲁肽治疗老年肥胖2型糖尿病合并冠心病患者1例[J]. 中华糖尿病杂志, 2024, 16(S2): 98-101.

[16] 王海燕, 贺娟. 肥胖2型糖尿病患者口服药先后转换为利拉鲁肽及司美格鲁肽治疗1例[J]. 中华糖尿病杂志, 2024, 16(S2): 228-230.

[17] 江秋燕, 郗姗姗. 司美格鲁肽联合其他降糖药物治疗合并高脂血症、肥胖的2型糖尿病1例[J]. 中华糖尿病杂志, 2024, 16(S2): 181-183.

[18] 张香凝, 张薇涵, 史宁. 肥胖合并2型糖尿病患者应用胰高糖素样肽-1受体激动剂的门诊药学服务1例[J]. 中华糖尿病杂志, 2024, 16(S2): 39-42.

[19] 王梦莹, 张贺成, 王芳, 索马鲁肽治疗2型糖尿病患者的临床效果[J]. 中国医药导报, 2023, 20(12): 86-89.

[20] KNOP F K, ARODA V R, do VALE R D, et al. Oral semaglutide 50 mg taken once per day in adults with overweight or obesity (OASIS 1): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet, 2023, 402(10403): 705-719.

[21] MCGUIRE D K, BUSUI R P, DEANFIELD J, et al. Effects of oral semaglutide on cardiovascular outcomes in individuals with type 2 diabetes and established atherosclerotic cardiovascular disease and/or chronic kidney disease: design and baseline characteristics of SOUL, a randomized trial[J]. Diabetes Obes Metab, 2023, 25(7): 1932-1941.

[22] KADOWAKI T, ISENDAHL J, KHALID U, et al. Semaglutide once a week in adults with overweight or obesity, with or without type 2 diabetes in an east Asian population (STEP 6): a randomised, double-blind, double-dummy, placebo-controlled, phase 3a trial[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2022, 10(3): 193-206.

[23] HEISE T, MARI A, DEVRIES J H, et al. Effects of subcutaneous tirzepatide versus placebo or semaglutide on pancreatic islet function and insulin sensitivity in adults with type 2 diabetes: a multicentre, randomised, double-blind, parallel-arm, phase 1 clinical trial[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2022, 10(6): 418-429.

[24] MU Y M, BAO X L, ELIASCHEWITZ F G, et al. Efficacy and safety of once weekly semaglutide 2·4 mg for weight management in a predominantly east Asian population with overweight or obesity (STEP 7): a double-blind, multicentre, randomised controlled trial[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2024, 12(3): 184-195.

[25] WANG F Y, MAO Y J, WANG H, et al. Semaglutide and diabetic retinopathy risk in patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Clin Drug Investig, 2022, 42(1): 17-28.

[26] WHARTON S, CALANNA S, DAVIES M, et al. Gastrointestinal tolerability of once-weekly semaglutide 2.4 mg in adults with overweight or obesity, and the relationship between gastrointestinal adverse events and weight loss[J]. Diabetes Obes Metab, 2022, 24(1): 94-105.

[27] FRIAS J P, DEENADAYALAN S, ERICHSEN L, et al. Efficacy and safety of co-administered once-weekly cagrilintide 2·4 mg with once-weekly semaglutide 2·4 mg in type 2 diabetes: a multicentre, randomised, double-blind, active-controlled, phase 2 trial[J]. Lancet, 2023, 402(10403): 720-730.

基金资助

广东省自然科学基金(2022A1515220080)

深圳市龙岗区经济与科技发展专项资金医疗卫生科技计划项目(LGKCYLWS2019001021)