多囊卵巢综合征患者血清SerpinB1、microRNA-137检测的临床意义

Clinical significance of serum SerpinB1 and microRNA-137 detection in patients with polycystic ovary syndrome

摘要

目的 探究多囊卵巢综合征（PCOS）患者血清丝氨酸蛋白酶抑制剂B1（SerpinB1）、microRNA-137（miR-137）检测的临床意义。 方法 选取2023年9月—2024年12月徐州医科大学附属宿迁医院150例PCOS患者作为PCOS组，另选取同期该院100例健康体检的女性为对照组。比较两组一般资料及血清SerpinB1水平、miR-137表达，采用多因素一般Logistic回归模型分析PCOS的影响因素并构建列线图，绘制受试者工作特征（ROC）曲线分析血清SerpinB1、miR-137对PCOS的预测价值。 结果 PCOS组与对照组年龄、体质量指数、促卵泡生成素（FSH）比较，差异均无统计学意义（P >0.05）。PCOS组催乳素（PRL）、促黄体生成素（LH）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）均高于对照组（P < 0.05）。PCOS组SerpinB1水平高于对照组，miR-137基因相对表达量低于对照组（P < 0.05）。多因素一般Logistic回归分析结果表明，PRL水平高［O^R =11.900（95% CI：1.441，98.252）］、LH水平高［O^R =23.509（95% CI：1.908，289.627）］、TC水平高［O^R =5.889（95% CI：1.069，32.448）］、TG水平高［O^R =8.785（95% CI：1.267，60.921）］、SerpinB1水平高［O^R =11.480（95% CI：1.627，80.987）］和miR-137水平低［O^R =0.164（95% CI：0.041，0.650）］是PCOS的危险因素（P <0.05）。ROC曲线分析结果表明，SerpinB1、miR-137联合预测的曲线下面积为0.987（95% CI：0.970，1.000），敏感性为98.0%（95% CI：0.943，0.996），特异性为98.0%（95% CI：0.930，0.998）。 结论 血清SerpinB1、miR-137对PCOS有良好的预测价值。

Abstract

Objective To investigate the clinical significance of detecting serum serine protease inhibitor B1 (SerpinB1) and microRNA-137 (miR-137) in patients with polycystic ovary syndrome (PCOS). Methods A total of 150 PCOS patients admitted to Suqian Hospital Affiliated to Xuzhou Medical University from September 2023 to December 2024 were enrolled as the PCOS group, and 100 healthy women undergoing physical examinations during the same period were selected as the control group. General clinical data and serum levels of SerpinB1 and miR-137 were compared between the two groups. Logistic regression analysis was performed to identify the influencing factors of PCOS, and a nomogram was constructed. Receiver operating characteristic (ROC) curves were generated to assess the predictive value of serum SerpinB1 and miR-137 for PCOS. Results There were no statistically significant differences between the PCOS and control groups in terms of age, BMI, and follicle-stimulating hormone (FSH) levels (P > 0.05). Serum levels of prolactin (PRL), luteinizing hormone (LH), total cholesterol (TC), and triglycerides (TG) were significantly higher in the PCOS group compared with the control group (P < 0.05). Serum SerpinB1 levels were significantly elevated, while miR-137 levels were significantly decreased in the PCOS group compared to the control group (P < 0.05). Logistic analysis indicated that high PRL levels [O^R = 11.900 (95% CI: 1.441, 98.252) ], high LH levels [O^R = 23.509 (95% CI: 1.908, 289.627) ], high TC levels [O^R = 5.889 (95% CI: 1.069, 32.448) ], high TG levels [O^R = 8.785 (95% CI: 1.267, 60.921) ], high SerpinB1 levels [O^R = 11.480 (95% CI: 1.627, 80.987) ], and low miR-137 levels [O^R = 0.164 (95% CI: 0.041, 0.650) ] were risk factors for PCOS (P < 0.05). ROC results demonstrated that the combined prediction of SerpinB1 and miR-137 achieved an AUC value of 0.987（95% CI：0.970, 1.000）, with a sensitivity of 98.0% (95% CI: 0.943, 0.996) and a specificity of 98.0% (95% CI: 0.930, 0.998). Conclusion Serum SerpinB1 and miR-137 have good predictive value for PCOS.

Graphical abstract

关键词

多囊卵巢综合征 / 丝氨酸蛋白酶抑制剂B1 / microRNA-137 / 受试者工作特征曲线 / 预测

Key words

polycystic ovary syndrome / Serpinb1 / microRNA-137 / receiver operating characteristic curve / predictive

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome, PCOS）作为一种常见的内分泌及代谢异常疾病，主要表现为月经失调、排卵障碍、高雄激素血症及多囊样卵巢改变，严重影响女性生育功能和生活质量^[1]。其发病机制复杂，涉及遗传、胰岛素抵抗、炎症反应、内分泌紊乱等因素，且不同患者在临床表现和代谢风险上具有明显异质性^[2-3]。近年来，随着分子生物学和精准医学的发展，以及对PCOS的生物标志物研究的不断深入，血清丝氨酸蛋白酶抑制剂B1（serine protease inhibitor B1, SerpinB1）和microRNA-137（miR-137）逐渐受到关注。SerpinB1作为一种重要的丝氨酸蛋白酶抑制剂，广泛参与细胞凋亡、炎症调控与代谢平衡，其在代谢性疾病中的作用已被证实，尤其是在胰岛素抵抗状态下的表达变化被认为与能量代谢紊乱密切相关^[4-5]。SerpinB1水平升高可能与PCOS患者胰岛素抵抗和慢性低度炎症状态有关，反映疾病潜在的代谢异常。miR-137作为一类功能重要的非编码小RNA，能够通过调控多种靶基因参与细胞增殖、分化、代谢与炎症过程^[6]。miR-137在多种内分泌代谢疾病中均显示出异常表达，其在PCOS发病中的潜在作用已逐步被揭示，尤其是在调控卵巢颗粒细胞功能、胰岛素信号通路及炎症因子表达方面可能发挥关键作用。血清SerpinB1与miR-137的联合检测有望为PCOS患者的早期识别、病情评估及个体化治疗提供新的分子依据，对深入理解PCOS的发病机制及其代谢并发症的发生、发展具有重要意义。因此，围绕SerpinB1与miR-137在PCOS患者中的表达特征及其临床意义开展系统研究，对于拓展PCOS精准诊疗模式具有重要的理论价值和应用前景。

1 资料与方法

1.1　研究对象

选取2023年9月—2024年12月徐州医科大学附属宿迁医院150例PCOS患者作为PCOS组，另选取同期本院100例健康体检的女性为对照组。PCOS组的平均腰围（85.24±8.37）cm，平均臀围（98.65±9.12）cm，平均腰臀比（0.86±0.07）；对照组的平均腰围（83.97±7.86）cm，平均臀围（97.28±8.45）cm，平均腰臀比（0.86±0.06）。两组基本资料比较，差异均无统计学意义（P >0.05），具有可比性。纳入标准：①符合PCOS的诊断标准^[7]；②近3个月未使用过激素药物；③临床资料完整。排除标准：①合并恶性肿瘤；②伴有肝、肾或其他主要脏器疾病；③合并自身免疫性疾病、传染性疾病等；④合并胰岛素抵抗、2型糖尿病、血脂异常等代谢性疾病。本研究经医院医学伦理委员会审批通过（No：2025-010-01）。

1.2　观察指标

收集所有纳入者的基本信息，包括年龄、体质量指数（body mass index, BMI）、促卵泡生成素（follicle-stimulating hormone, FSH）、催乳素（Prolactin, PRL）、促黄体生成素（luteinizing hormone, LH）、总胆固醇（total cholesterol, TC）、甘油三酯（Triglyceride, TG）等。抽取患者空腹状态下肘部静脉血5 mL，室温静置30 min后，3 000 r/min离心10 min，分离血清，-80 ℃保存待测。使用人SerpinB1 ELISA试剂盒（美国R&D Systems公司，货号：DY6574-05）检测，严格按照说明书操作。将标准品和血清样本加入预包被抗体的微孔板中，37 ℃孵育1 h后洗板，加入生物素标记的检测抗体孵育，再加入过氧化物酶标记的链霉亲和素，TMB显色后终止反应，于450 nm波长下测定吸光度，通过标准曲线计算SerpinB1浓度。使用TRIzol LS试剂提取总RNA，采用miRNA特异性逆转录引物合成cDNA，以U6 snRNA为内参，使用SYBR Green 实时荧光定量PCR预混试剂进行扩增。引物序列见表1。反应条件：95 ℃预变性5 min；95 ℃变性10 s、60 ℃退火30 s，共40个循环。采用2^-ΔΔCt法计算miR-137基因相对表达量。

1.3　统计学方法

数据分析采用SPSS 26.0统计软件。计量资料以均数±标准差（$\bar{x} \pm s$）表示，比较用t检验；影响因素的分析采用多因素一般Logistic回归模型；绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线。P <0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1　两组一般资料比较

两组年龄、BMI、FSH比较，经t检验，差异均无统计学意义（P >0.05）；两组PRL、LH、TC、TG比较，经t检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；PCOS组PRL、LH、TC和TG水平均高于对照组。见表2。

2.2　两组血清SerpinB1、miR-137比较

PCOS组和对照组SerpinB1水平、miR-137基因相对表达量比较，经t检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；PCOS组SerpinB1水平高于对照组，miR-137基因相对表达量低于对照组。见表3。

2.3　PCOS的多因素一般Logistic回归分析

以是否发生PCOS（否=0，是=1）为因变量，PRL、LH、TC、TG、SerpinB1和miR-137（均为实测值）为自变量，进行多因素一般Logistic回归分析（引入水准为0.05），结果显示：PRL水平高[O^R =11.900（95% CI：1.441，98.252）]、LH水平高[O^R =23.509（95% CI：1.908，289.627）]、TC水平高[O^R =5.889（95% CI：1.069，32.448）]、TG水平高[O^R =8.785（95% CI：1.267，60.921）]、SerpinB1水平高[O^R =11.480（95% CI：1.627，80.987）]、miR-137水平低[O^R =0.164（95% CI：0.041，0.650）]均为PCOS发生的危险因素（P <0.05）。见表4。相关列线图见图1。

2.4　血清SerpinB1、miR-137对PCOS的预测价值

ROC曲线分析结果显示，SerpinB1、miR-137联合预测时的AUC为0.987（95% CI：0.970，1.000），敏感性为98.0%（95% CI：0.943，0.996），特异性为98.0%（95% CI：0.930，0.998）。见表5、图2。

3 讨论

PCOS作为一种复杂的内分泌代谢性疾病，常伴随胰岛素抵抗、肥胖、脂代谢紊乱及慢性炎症状态，其发病机制尚未完全明确，但与遗传易感性、生活方式、内分泌失衡及局部卵巢环境异常密切相关^[8-10]。研究表明，PCOS患者的下丘脑-垂体-卵巢轴功能紊乱、高雄激素血症以及胰岛素信号通路异常，共同构成了其病理生理基础^[11-12]。PCOS不仅是女性育龄期最常见的排卵障碍性不孕原因之一，还显著增加2型糖尿病、心血管疾病及子宫内膜癌等远期健康风险，因此早期识别和干预PCOS具有重要的临床意义^[13-14]。近年来，多种生物标志物在PCOS中的作用逐渐被揭示。SerpinB1作为丝氨酸蛋白酶抑制剂家族成员，在胰岛素抵抗状态中呈上调表达，可能通过调控胰岛素信号通路，参与糖脂代谢紊乱的病理过程，推测其在PCOS患者中亦可能发挥关键作用^[15]。实验表明，SerpinB1能够影响脂肪细胞分化、调节炎症因子释放，并可能干扰卵巢局部微环境^[16-17]。miR-137能通过下调靶基因的表达调控细胞周期、凋亡及炎症反应，在多种内分泌及代谢性疾病中异常表达^[18]。深入研究发现，miR-137在卵巢颗粒细胞增殖和分化中起着重要作用，其表达下降可能导致卵巢微环境失衡、促发排卵障碍及胰岛素抵抗，从而加速PCOS的发生、发展^[19]。特别值得注意的是，miR-137还可能通过表观遗传调控影响关键代谢基因的表达，进一步加剧PCOS的代谢异常。因此，SerpinB1和miR-137在PCOS中的表达变化及其相互关系，可能为揭示PCOS的发病机制、识别高危个体及制订个体化治疗策略提供新的分子依据。探究血清SerpinB1及miR-137在PCOS中的临床意义，不仅有助于丰富PCOS的分子标志物体系，也为临床精准诊疗提供了理论支持和实践方向。通过多组学整合分析和长期随访研究，这些分子标志物有望成为PCOS精准医学实践的重要组成部分。

本研究结果显示，PCOS组与对照组在年龄、BMI及FSH水平方面相当，提示本研究对象在基础人口学特征和部分内分泌指标上具有良好的可比性，为后续分析提供了科学依据。进一步比较发现，PCOS组患者的PRL、LH、TC、TG水平均显著高于对照组，表明PCOS患者不仅存在性激素异常，还伴有脂质代谢紊乱。PRL升高可能与PCOS患者卵巢功能障碍及下丘脑-垂体-卵巢轴失调有关。既往研究亦指出高PRL状态可加剧排卵障碍并促进高雄激素血症的发生^[20-21]。LH升高是PCOS的重要内分泌特征，其水平异常升高可刺激卵巢间质细胞过度分泌雄激素，进一步打破卵巢内分泌微环境的平衡，加重排卵功能障碍^[22，12]。TC与TG升高反映了PCOS患者存在明显的脂质代谢异常，可能增加其心血管疾病及胰岛素抵抗的风险，这与PCOS作为一种以代谢异常为基础疾病的认识是一致的^[23-24]。本研究结果显示，PCOS组患者的血清SerpinB1水平高于对照组，而miR-137表达明显低于对照组，提示二者在PCOS发病过程中可能发挥重要作用。SerpinB1广泛参与细胞凋亡、炎症反应及代谢调控，其升高可能与PCOS患者慢性低度炎症状态及胰岛素抵抗密切相关。既往研究表明，SerpinB1可通过调控胰岛素信号通路，参与代谢性疾病的发生、发展，其在PCOS患者中的高表达可能是代谢异常和慢性炎症反应的共同结果。miR-137能够通过靶向调控多条信号通路，影响细胞增殖、分化和代谢过程。miR-137在本研究中呈下调表达，可能与PCOS患者卵巢功能障碍、颗粒细胞凋亡增加及胰岛素信号异常密切相关，提示miR-137低表达可能在PCOS的病理过程中具有重要作用，且miR-137表达下调可能促进卵巢内局部炎症反应及代谢异常，进一步加重疾病进展。多因素一般Logistic回归分析进一步明确了PRL、LH、TC、TG、SerpinB1、miR-137均为PCOS的影响因素，提示PCOS的发生不仅与传统的性激素水平异常密切相关，还与脂质代谢紊乱及新兴分子标志物的变化密切关联。其中，SerpinB1水平升高和miR-137表达降低作为PCOS的重要生物学特征，可能反映了疾病在炎症反应、代谢异常及卵巢功能障碍等多个层面的病理变化。ROC曲线分析结果显示，SerpinB1与miR-137联合检测对PCOS具有较高的预测价值，联合检测的AUC值明显优于单项检测，说明二者联合检测可以更准确地反映PCOS患者的疾病状态，提高疾病早期筛查与风险评估的准确性。单独检测SerpinB1或miR-137虽各自具有一定的预测价值，但联合应用能够弥补单项指标敏感性与特异性不足的问题，从而实现更为全面和精准的疾病判别。然而，本研究未能全面评估所有潜在的混杂因素，且样本来源较为单一，可能对结果的普遍性造成一定影响。未来研究可通过扩大样本量、开展多中心合作及纳入更多不同临床特征的PCOS亚型患者，进一步验证SerpinB1和miR-137的临床价值。

综上所述，本研究通过系统分析PCOS患者与健康人群在性激素水平、脂代谢指标及新兴分子标志物SerpinB1和miR-137表达方面的差异，揭示了PRL、LH、TC、TG、SerpinB1、miR-137作为PCOS重要影响因素的临床意义，强调了SerpinB1与miR-137在PCOS发病过程中的潜在作用机制，并验证了二者联合检测在PCOS预测中的优越性。不仅为进一步阐明PCOS的分子发病机制提供了新证据，也为未来开发更为精准的早期诊断手段及个体化治疗策略奠定了基础。

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基金资助

江苏省妇幼健康研究项目(JSFY202205)