氢吗啡酮联合帕瑞昔布在食管癌根治术中的超前镇痛效果

The preemptive analgesic effect of hydromorphone combined with parecoxib in radical esophagectomy for esophageal cancer

摘要

目的 探究氢吗啡酮联合帕瑞昔布在食管癌根治术中的超前镇痛效果。 方法 选取2022年11月—2024年11月在榆林市中医医院行食管癌根治术的106例患者为研究对象，按麻醉方法分为氢吗啡酮组、联合组，各53例。氢吗啡酮组予以氢吗啡酮超前镇痛，联合组予以氢吗啡酮超前镇痛联合帕瑞昔布，比较两组临床资料、不同时间点心率（HR）、平均动脉压（MAP）、镇痛效果、应激反应及不良反应。 结果 联合组自主呼吸恢复时间、苏醒时间、瑞芬太尼用量、按压镇痛泵次数均低于氢吗啡酮组（P <0.05）。联合组与氢吗啡酮组入室、气管插管、切皮5 min、术毕时的HR、MAP比较， 结果 ①不同时间点HR、MAP比较，差异均有统计学意义（P <0.05）；②联合组与氢吗啡酮组HR、MAP比较，差异均有统计学意义（P <0.05）；③两组HR、MAP变化趋势比较，差异均有统计学意义（P <0.05）。联合组与氢吗啡酮组术后3、12和24 h的视觉模拟评分法（VAS）评分比较， 结果 ①不同时间点VAS评分比较，差异有统计学意义（P <0.05）；②联合组与氢吗啡酮组VAS评分比较，差异有统计学意义（P <0.05）；③两组VAS评分变化趋势比较，差异有统计学意义（P <0.05）。联合组治疗前后促肾上腺皮质激素、去甲肾上腺素、皮质醇的差值均小于氢吗啡酮组（P <0.05）。两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P >0.05）。 结论 氢吗啡酮超前镇痛联合帕瑞昔布在食管癌根治术中能有效改善围手术期指标、维持血流动力学稳定、减轻术后疼痛及应激激素水平，且安全性良好。

Abstract

Objective To investigate the preemptive analgesic effect of hydromorphone combined with parecoxib in radical esophagectomy for esophageal cancer. Methods A total of 106 patients undergoing radical esophagectomy at our hospital from November 2022 to November 2024 were selected. They were divided into a hydromorphone group (n = 53) and a combination group (n = 53) based on anesthesia methods. The hydromorphone group received preemptive analgesia with hydromorphone alone, while the combination group received preemptive analgesia with hydromorphone combined with parecoxib. Clinical data, heart rate (HR) and mean arterial pressure (MAP) at different time points, analgesic effects, stress responses, and adverse reactions were compared between the two groups. Results The combination group exhibited shorter spontaneous breathing recovery time, awakening time, lower remifentanil consumption, and fewer patient-controlled analgesia pump presses than the hydromorphone group (P < 0.05). A comparison of HR and MAP between the combination group and the hydromorphone group at the time of entering the operating room, tracheal intubation, 5 minutes after skin incision, and at the end of surgery showed that HR and MAP were different across the time points (P < 0.05) and between the combination group and the hydromorphone group (P < 0.05), and that the change trends of HR and MAP were also different between the two groups (P < 0.05). A comparison of Visual Analogue Scale (VAS) scores between the combination group and the hydromorphone group at 3, 12, and 24 hours after surgery showed that VAS scores differed across the time points (P < 0.05) and between the combination group and the hydromorphone group (P < 0.05), and that the change trends of VAS scores also differed between the two groups (P < 0.05). The differences in adrenocorticotropic hormone, norepinephrine, and cortisol levels before and after treatment in the combination group were smaller than those in the hydromorphone group (P < 0.05). There was no statistically significant difference in the overall incidence of adverse reactions between the two groups (P > 0.05). Conclusion Preemptive analgesia with hydromorphone combined with parecoxib during radical esophagectomy for esophageal cancer effectively improves perioperative parameters, maintains hemodynamic stability, reduces postoperative pain and stress hormone levels, and demonstrates good safety.

关键词

食管癌根治术 / 氢吗啡酮 / 帕瑞昔布 / 超前镇痛

Key words

radical esophagectomy / hydromorphone / parecoxib / preemptive analgesia

食管癌是一种常见的消化道恶性肿瘤，其发病率与病死率在我国均居前列，好发于中老年男性。由于其早期症状隐匿，多数患者确诊时已属中晚期，需通过以根治性手术治疗为主的方式延长生存时间^[1]。食管癌根治术作为目前主要的治疗方法之一，虽然在提高手术切除率与总体生存率方面具有积极意义，但由于手术创伤大、操作时间长，患者在术中、术后常伴有强烈疼痛，严重影响术后康复和生活质量^[2-3]。因此，有效的围手术期镇痛干预已成为临床关注的重点。氢吗啡酮是一种强效μ受体激动剂，属阿片类镇痛药物，其镇痛效能是吗啡的5～7倍，具有起效迅速、持续时间长、不良反应较少等优势，适用于控制中重度疼痛。将氢吗啡酮于术前即刻给药进行超前镇痛，可阻断术中Nociceptive信号的中枢敏化，降低术后疼痛敏感性，促进患者术后早期恢复^[4-5]。帕瑞昔布是一种选择性环氧化酶-2（Cyclooxygenase-2, COX-2）抑制剂，具有良好的镇痛、抗炎作用，且不影响胃肠黏膜和凝血功能，适用于围手术期非甾体类抗炎药物镇痛^[6]。帕瑞昔布通过抑制外周与中枢的前列腺素（Prostaglandin, PG）合成，从而有效缓解手术相关疼痛并减少阿片类药物使用剂量，减少术后镇痛相关不良反应^[7]。本研究对氢吗啡酮联合帕瑞昔布在食管癌根治术中的超前镇痛效果进行探讨，现报道如下。

1 资料与方法

1.1　临床资料

选取2022年11月—2024年11月在榆林市中医医院行食管癌根治术的106例患者为研究对象，按麻醉方法分为氢吗啡酮组和联合组，各53例。患者均签署知情同意书，本研究通过医院医学伦理委员会审批同意（No：2022-022）。

1.2　纳入与排除标准

1.2.1　纳入标准

①病理诊断为食管癌，并行胸腹腔镜联合食管癌根治术（Ivor-Lewis术式）；②美国麻醉医师协会（american society of anesthesiologists, ASA）分级^[8]Ⅰ、Ⅱ级；③无胸腹腔镜联合食管癌根治术禁忌证；④年龄18～75岁；⑤临床资料完整。

1.2.2　排除标准

①心、肝等重要器官功能障碍；②伴有免疫缺陷或感染性疾病；③长期使用阿片类药物史；④对本研究药物过敏。

1.3　方法

所有患者术前禁食8 h、禁饮2 h，入手术室后常规监测心电图、血压、脉搏氧饱和度及脑电双频指数（bispectral index, BIS）。麻醉诱导前10 min，氢吗啡酮组静脉注射氢吗啡酮0.01 mg/kg（用生理盐水稀释至5 mL，缓慢推注3 min），联合组在相同时间点静脉注射氢吗啡酮0.01 mg/kg（同法稀释）联合帕瑞昔布40 mg（以灭菌注射用水1 mL溶解后静脉推注，推注时间≥30 s）。对于体重>90 kg或<50 kg的患者，帕瑞昔布剂量按1 mg/kg调整，最大剂量80 mg/次。两组麻醉诱导均采用咪达唑仑0.05 mg/kg、丙泊酚2 mg/kg、顺式阿曲库铵0.2 mg/kg及舒芬太尼0.5 μg/kg静脉注射，气管插管采用双腔支气管导管，插管成功后行机械通气，术中实施单肺通气以提供良好手术视野，维持呼气末二氧化碳分压35～45 mmHg。麻醉维持采用持续泵注丙泊酚4～6 mg/（kg·h）和瑞芬太尼0.15～0.30 μg/（kg·min），根据BIS值和血流动力学反应，每间隔15 min调整泵速±10%，间断性静脉注射顺式阿曲库铵（0.05 mg/kg）维持肌肉松弛，术中维持BIS值在40～60。手术结束时停止麻醉药物输注，待患者自主呼吸恢复、意识清醒后拔除气管导管。术后均采用自控静脉镇痛，背景输注2 mL/h，单次追加剂量0.5 mL，锁定时间15 min。若术后视觉模拟评分法（visual analogue scale, VAS）评分≥4分，则由麻醉护士肌内注射氢吗啡酮（0.5～1.0 mg）补救镇痛，并记录追加总剂量。

1.4　观察指标

1.4.1　临床资料

统计并比较两组患者年龄、性别、ASA分级、体质量指数（body mass index, BMI）、手术时间、自主呼吸恢复时间、苏醒时间、瑞芬太尼用量、按压镇痛泵次数。

1.4.2　心率（heart rate, HR）、平均动脉压（mean arterial pressure, MAP）

统计并比较两组患者入室（T₀）、气管插管（T₁）、切皮5 min（T₂）、术毕（T₃）的HR、MAP。

1.4.3　镇痛效果

通过VAS评分^[9-10]评估两组患者术后3、12和24 h的镇痛效果，VAS评分总分0～10分，0分表示无疼痛，10分表示极度疼痛，分数与疼痛程度呈正比。

1.4.4　应激反应

于术前、术后24 h，抽取患者空腹状态下肘静脉血5 mL，3 000 r/min离心15 min，分离上层血清。采用酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA）测定促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone, ACTH）、去甲肾上腺素（Norepinephrine, NE）、皮质醇（Cortisol, Cor）水平。分别使用ACTH ELISA试剂盒（武汉赛培生物科技有限公司，货号：SP11625）、NE ELISA试剂盒（上海博尔森生物科技有限公司，货号：BES0737K）、Cortisol ELISA试剂盒（上海臻科生物科技有限公司，货号：ZK-6586）检测ACTH、NE、Cor水平。

1.4.5　不良反应

统计两组患者出现恶心、头晕、呕吐、胸闷、嗜睡的情况，并计算不良反应发生率。

1.5　统计学方法

数据分析采用SPSS 25.0统计软件。计数资料以构成比或率（%）表示，比较用χ²检验；计量资料以均数±标准差（$\bar{x} \pm s$）表示，比较用t 检验或重复测量设计的方差分析。P <0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1　两组临床资料比较

两组患者年龄、性别构成、ASA分级、BMI、手术时间比较，经t /χ²检验，差异均无统计学意义（P >0.05）。联合组与氢吗啡酮组自主呼吸恢复时间、苏醒时间、瑞芬太尼用量和按压镇痛泵次数比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；联合组自主呼吸恢复时间、苏醒时间均短于氢吗啡酮组，瑞芬太尼用量和按压镇痛泵次数均少于氢吗啡酮组。见表1。

2.2　两组手术前后HR、MAP的变化

联合组与氢吗啡酮组T₀、T₁、T₂、T₃的HR、MAP比较，采用重复测量设计的方差分析，结果：①不同时间点HR、MAP比较，差异均有统计学意义（F =20.191、68.131，均P =0.000）；②联合组与氢吗啡酮组HR、MAP比较，差异均有统计学意义（F =60.317、8.102，P =0.000、0.005），联合组T₁、T₂、T₃时的HR均低于氢吗啡酮组，T₁、T₂时的MAP均低于氢吗啡酮；③两组HR、MAP变化趋势比较，差异均有统计学意义（F =5.728、6.425，P =0.001、0.000）。见表2。

2.3　两组术后镇痛效果的变化

联合组与氢吗啡酮组术后3、12和24 h的VAS评分比较，采用重复测量设计的方差分析，结果：①不同时间点VAS评分比较，差异有统计学意义（F =187.234，P =0.000）；②联合组与氢吗啡酮组VAS评分比较，差异有统计学意义（F =613.911，P =0.000），联合组术后VAS评分均低于氢吗啡酮组；③两组VAS评分变化趋势比较，差异有统计学意义（F =38.396，P =0.000）。见表3。

2.4　两组手术前后应激反应的变化

联合组与氢吗啡酮组术前ACTH、NE、Cor比较，经t 检验，差异均无统计学意义（P >0.05）。联合组与氢吗啡酮组术后ACTH、NE、Cor比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；联合组术后ACTH、NE、Cor均低于氢吗啡酮组。联合组与氢吗啡酮组手术前后ACTH、NE、Cor的差值比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；联合组治疗前后ACTH、NE、Cor的差值均小于氢吗啡酮组。见表4。

2.5　两组不良反应比较

联合组与氢吗啡酮组不良反应总发生率比较，经χ²检验，差异无统计学意义（χ²=0.088，P =0.767），见表5。

3 讨论

食管癌的临床治疗以外科根治术为核心，尤其在早、中期患者中，根治性切除术仍是提高长期生存率的重要手段^[11-12]。手术范围通常包括病灶切除、淋巴结清扫及胸腹部器官，过程复杂、持续时间长、术后疼痛剧烈，严重影响患者的术后恢复质量^[13-14]。因此，优化镇痛策略以减轻患者术后疼痛和应激反应，已成为围手术期管理的关键一环。氢吗啡酮起效迅速、药效稳定、中枢抑制作用相对较小，是目前术中超前镇痛策略中较理想的药物^[15-16]。通过术前预先使用氢吗啡酮，可在疼痛信号尚未形成中枢敏化前进行干预，从而有效阻断痛觉传导路径，达到降低术后痛阈和镇痛需求的效果^[17-18]。相比传统的术后补救性镇痛方法，超前镇痛理念更符合现代围手术期多模式镇痛管理思路。而帕瑞昔布作为临床首个注射用选择性环氧合酶-2（Cyclooxygenase-2, COX-2）抑制剂，具有强大的抗炎镇痛作用，能够抑制外周与中枢PG的合成，减少术后炎症因子介导的痛觉敏感和水肿反应^[19]。其药代动力学特性适用于围手术期给药，与阿片类药物协同作用，通过减少阿片类药物用量而降低相关不良反应发生风险^[20]。氢吗啡酮作为μ受体激动剂，主要作用于中枢神经系统，抑制疼痛信号上行传导；而帕瑞昔布通过选择性抑制COX-2酶，减少PG等炎性介质生成，从而阻断外周痛觉敏化过程^[21]。这种中枢-外周双重作用机制不仅覆盖了疼痛传导的不同环节，还能有效预防中枢敏化的发生。将氢吗啡酮的强效中枢镇痛与帕瑞昔布的外周抗炎镇痛作用相结合，可产生协同作用，发挥协同镇痛效应。该方案不仅能实现对疼痛信号的多重机制、多环节阻断，还可增强镇痛强度与持续性，从而在高创伤性手术如食管癌根治术中发挥重要作用。

本研究结果显示，联合组患者的自主呼吸恢复时间、苏醒时间均短于氢吗啡酮组，提示联合用药在促进术后快速清醒和神经功能恢复方面具有积极作用。这一结果可能与帕瑞昔布对中枢神经系统的影响较小及镇痛过程中对镇静需求减少有关。帕瑞昔布作为选择性COX-2抑制剂，其抗炎镇痛机制不会显著抑制中枢神经功能，从而有助于维持患者术后清醒状态，缩短苏醒时间，并促进术后呼吸功能恢复^[22]。联合组所需的瑞芬太尼总用量低于氢吗啡酮组，表明联合镇痛策略可减少术中镇痛药物使用剂量。阿片类药物的使用剂量常与呼吸抑制、恶心等不良反应密切相关，合理减少其使用剂量不仅有助于缩短术后恢复时间，也有利于减轻患者术后不适，提高整体镇痛安全性^[23]。联合组镇痛泵按压次数显著低于氢吗啡酮组，反映患者术后主观疼痛感明显减轻，进一步验证了两种药物联合使用在术后镇痛方面具有协同增效作用。联合组在T₁、T₂及T₃时点的HR均低于氢吗啡酮组，T₁、T₂时点MAP低于后者，提示联合用药对保持术中血流动力学稳定性更优越。手术应激反应可导致交感神经兴奋，从而引起心率加快及血压波动，增加心脑血管事件风险^[24-25]。帕瑞昔布通过减少炎症因子释放与痛觉刺激传递，有助于减轻术中应激反应，从而维持血流动力学稳定，为术中操作和患者安全提供保障。联合组在术后3、12和24 h的疼痛评分均低于氢吗啡酮组，显示出更持久、显著的镇痛效果。这种差异不仅表明两种药物联合使用在术后镇痛中的协同优势，也说明其在减轻患者术后早期不适、提高生活质量方面具有临床价值。此外，联合组术后ACTH、NE及Cor水平均低于氢吗啡酮组，提示两药联合使用在减少术后应激反应方面具有更显著的效果。虽然氢吗啡酮具有镇痛效果，但其对应激轴的抑制能力有限，而帕瑞昔布通过阻断COX-2通路，降低PG介导的炎症反应，抑制HPA轴，减轻应激水平，从而促进术后机体恢复。两组不良反应发生率相当，说明氢吗啡酮联合帕瑞昔布并未增加术后不良反应发生风险，安全性良好。氢吗啡酮作为强效阿片类药物，其不良反应发生风险始终是围手术期管理的关注点，而联用帕瑞昔布未增加不良反应发生风险，体现出良好的临床耐受性与药物兼容性。在增强镇痛效果的同时，未增加药物不良反应发生风险，使联合用药方案在实际应用中具有更高的可行性和推广价值。

综上所述，氢吗啡酮超前镇痛联合帕瑞昔布在食管癌根治术中能有效改善围手术期指标、维持血流动力学稳定、减轻术后疼痛及应激激素水平，且安全性良好；与单独使用氢吗啡酮相比，更具临床优势，为优化围手术期镇痛管理提供有力的证据支持。该联合方案具有良好的临床应用前景，未来可在外科麻醉实践中进一步推广与应用。

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基金资助

陕西省重点研发计划项目(2022SF-369)