原发性干燥综合征合并间质性肺病患者预后不良的预警模型构建和验证

Construction and validation of an early warning model for poor prognosis in patients with primary Sjögren's syndrome complicated with interstitial lung disease

摘要

目的 探究原发性干燥综合征（pSS）合并间质性肺病（ILD）患者预后不良的影响因素，构建预警模型并进行验证。 方法 回顾性选取2019年3月—2024年3月开滦总医院收治的243例pSS合并ILD患者，按随机化原则，根据8∶2分配定律将其分为训练集（194例）与验证集（49例）。对患者进行至少1年的随访，根据有无发生疾病进展或死亡观察患者预后情况。收集患者相关资料并进行单因素分析，采用多因素逐步Logistic回归模型分析pSS合并ILD患者预后不良的影响因素，并以此构建列线图预警模型，绘制受试者工作特征（ROC）曲线进行预警模型的验证。 结果 243例患者中死亡22例、疾病进展62例，预后不良总发生率为34.57%（84/243），其中训练集预后不良66例、验证集预后不良18例。预后不良组的年龄、CA19-9水平、KL-6水平、LDH水平、铁蛋白水平、低蛋白血症率和HRCT蜂窝影率均高于预后良好组，预后不良组FVC%pred水平、DLCO%pred水平、25（OH）D水平均低于预后良好组（P <0.05）。多因素逐步Logistic回归分析结果显示：年龄高［O^R =1.184（95% CI：1.073，1.306）］、DLCO%pred水平低［O^R =0.901（95% CI：0.856，0.950）］、KL-6水平高［O^R =1.009（95% CI：1.004，1.015）］、25（OH）D水平低［O^R =0.795（95% CI：0.710，0.890）］、低蛋白血症［O^R =4.751（95% CI：1.451，15.555）］、HRCT蜂窝影［O^R=23.963（95% CI：5.714，100.494）］均是患者预后不良的危险因素（P <0.05）。基于多因素逐步Logistic回归分析结果构建的列线图，C-index指数0.842，校正与理想曲线趋近（P <0.05）。训练集ROC曲线下面积（AUC）为0.876，特异性为0.836、敏感性为0.803；验证集ROC曲线的AUC为0.865，特异性为0.811、敏感性为0.759。 结论 基于年龄高、DLCO% pred水平低、KL-6水平高、25（OH）D水平低、低蛋白血症、HRCT蜂窝影构建的预警模型可有效预测患者预后。

Abstract

Objective To explore the influencing factors of poor prognosis in patients with primary Sjögren's syndrome (pSS) complicated with interstitial lung disease (ILD), and to construct and validate an early warning model. Methods A total of 243 patients with pSS complicated with ILD admitted to Kailuan General Hospital from March 2019 to March 2024 were retrospectively selected. According to the 8:2 allocation rule based on the randomization principle, they were divided into the training set (194 cases) and the validation set (49 cases). All patients were followed up for at least 1 year, and the prognosis was observed based on the occurrence of disease progression or death. Relevant clinical data of patients were collected for univariate analysis. Multivariate stepwise Logistic regression model was used to analyze the influencing factors of poor prognosis in patients with pSS complicated with ILD, based on which a nomogram early warning model was constructed. Receiver operating characteristic (ROC) curve was plotted to validate the early warning model. Results Among the 243 patients, 22 cases died and 62 cases had disease progression, with a total incidence of poor prognosis of 34.57% (84/243), including 66 cases of poor prognosis in the training set and 18 cases in the validation set. Compared with the good prognosis group, the poor prognosis group had significantly higher age, carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level, Krebs von den Lungen-6 (KL-6) level, lactate dehydrogenase (LDH) level, ferritin level, hypoproteinemia rate and high-resolution computed tomography (HRCT) honeycomb shadow rate, while significantly lower forced vital capacity as a percentage of predicted value (FVC%pred) level, carbon monoxide diffusion capacity as a percentage of predicted value (DLCO%pred) level and 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D] level (all P < 0.05). The results of multivariate stepwise Logistic regression analysis showed that advanced age [O^R = 1.184 (95% CI: 1.073, 1.306) ], low DLCO%pred level [O^R = 0.901 (95% CI: 0.856, 0.950) ], high KL-6 level [O^R = 1.009 (95% CI: 1.004, 1.015) ], low 25(OH)D level [O^R = 0.795 (95% CI: 0.710, 0.890) ], hypoproteinemia [O^R = 4.751 (95% CI: 1.451, 15.555) ] and HRCT honeycomb shadow [O^R = 23.963 (95% CI: 5.714, 100.494) ] were all risk factors for poor prognosis in these patients (all P < 0.05). The C-index of the nomogram constructed based on the results of multivariate stepwise Logistic regression analysis was 0.842, and the calibration curve was close to the ideal curve (P < 0.05). The area under the ROC curve (AUC) of the training set was 0.876, with a specificity of 0.836 and a sensitivity of 0.803; the AUC of the validation set was 0.865, with a specificity of 0.811 and a sensitivity of 0.759. Conclusion The early warning model constructed based on advanced age, low DLCO%pred level, high KL-6 level, low 25(OH)D level, hypoproteinemia and HRCT honeycomb shadow can effectively predict the prognosis of patients with pSS complicated with ILD.

Graphical abstract

关键词

原发性干燥综合征 / 间质性肺病 / 预后 / 影响因素 / 列线图

Key words

primary Sjögren's syndrome / interstitial lung disease / prognosis / influencing factors / nomogram

原发性干燥综合征（primary Sjögren's syndrome, pSS）是一种主要累及外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫病，遗传、病毒感染、免疫系统紊乱均可导致pSS，临床可表现口干、眼干、鼻出血、声音嘶哑等症状^[1-2]。pSS疾病逐渐发展可累及多系统脏器损伤，肺部损伤是常见的腺外累及器官之一^[3]。间质性肺病（interstitial lung disease, ILD）也称为间质性肺炎，是pSS常见且严重的肺部并发症之一，pSS诊断后1年继发ILD的发生率为10%，20%患者约发生在pSS诊断后5年内，诊断15年后的发生率约为50%^[4-6]。pSS合并ILD可增加患者死亡风险，有研究报道，累及肺部pSS患者10年内死亡率是未累及者的4倍，严重影响患者生命安全^[7]。因此，准确预测pSS-ILD患者的预后情况，对于制订个性化的治疗方案和改善患者的预后具有重要意义。预警模型是一种基于多因素分析的预测工具，能够综合考虑多个危险因素对疾病预后的影响，且具有直观、可视化的优点^[8]。目前，关于pSS合并ILD患者预后不良的预警模型研究相对较少。本研究旨在构建并验证pSS合并ILD患者预后不良的预警模型，为临床实践提供有效的预测工具。

1 资料与方法

1.1　一般资料

回顾性选取2019年3月—2024年3月开滦总医院243例pSS合并ILD患者为研究对象。其中，男性36例、女性207例，年龄40～80岁。按随机化原则，根据8∶2分配定律^[9]将其随机分为训练集（194例）与验证集（49例）。本研究经医院医学伦理委员会审核通过（No：2024026）。

1.2　纳入与排除标准

1.2.1　纳入标准

①符合pSS^[10-11]、ILD^[12]诊断；②临床资料完整；③均为初次诊断；④年龄≥18岁；⑤均进行有效随访；⑥均知情同意。

1.2.2　排除标准

①其他原因导致的ILD；②合并其他肺部疾病、自身免疫病等；③严重肝肾障碍；④妊娠期或哺乳期女性；⑤失访；⑥伴血液系统疾病；⑦伴恶性肿瘤；⑧继发性干燥综合征；⑨患有其他急慢性感染疾病。

1.3　方法

1.3.1　资料收集

根据首次住院病历、询问家属及随访数据收集资料。①基本资料：性别、年龄、体质量指数（body mass index, BMI）、吸烟史、pSS病程、临床症状（口干眼干、咳嗽、气促、发热、关节炎、雷诺现象）；②肺功能：用力肺活量（forced vital capacity, FVC）、一氧化碳弥散能力（diffusing capacity for carbon monoxide, DLCO）、用力肺活量占预计值百分比（forced vital capacity as a percentage of predicted value, FVC% pred）、一氧化碳弥散能力占预计值百分比（diffusing capacity for carbon monoxide as a percentage of predicted value, DLCO% pred）；③血液指标：白细胞计数（white blood cell count, WBC）、血红蛋白（Hemoglobin, Hb）、糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9, CA19-9）、糖类抗原125（carbohydrate antigen 125, CA125）、涎液化糖链抗原-6（krebs von den lungen-6, KL-6）、25-羟基维生素D[25-hydroxyvitamin D, 25（OH）D]、甲胎蛋白（alpha-fetoprotein, AFP）、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase, LDH）、低蛋白血症（<35 g/L）；同时收集自身抗体指标：抗干燥综合征A抗原（Sjögren's syndrome antigen A, SSA）抗体、抗干燥综合征B抗原（Sjögren's syndrome antigen B, SSB）抗体、抗RO-52抗原（RO-52 antigen, RO-52）抗体；④影像学资料：高分辨率计算机断层扫描（high-resolution computed tomography, HRCT）特征。

1.3.2　预后随访

患者均进行>1年的随访，随访截止时间为2025年3月，中位随访时间24个月（12～60个月）；通过门诊复诊、电话随访等方式获取患者全因死亡及疾病进展情况。疾病进展参考文献[13]进行诊断。

1.4　统计学方法

数据分析采用SPSS 25.0和R 4.2.1统计软件。所有连续变量均满足线性假设，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，比较用t检验；计数资料以构成比或率（%）表示，比较用χ²检验；影响因素的分析采用多因素逐步Logistic回归模型；构建列线图模型；采用Bootstrap法验证；H-L拟合度评估一致性；绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线。P <0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1　pSS合并ILD患者预后情况

243例患者均进行有效随访，随访期间，共84例患者发生疾病进展和死亡，总发生率为34.57%（84/243），其中包含死亡22例和疾病进展62例，均纳入预后不良。训练集预后不良66例，验证集预后不良18例。

2.2　pSS合并ILD患者预后的单因素分析

预后不良组与预后良好组的性别构成、BMI、吸烟史、pSS病程、临床症状、WBC水平、Hb水平、CA125水平、AFP水平、抗SSA抗体率、抗SSB抗体率、抗RO-52抗体率、网格影率、气囊状影率和磨玻璃影率比较，经χ² / t检验，差异均无统计学意义（P >0.05）。预后不良组与预后良好组的年龄、CA19-9水平、KL-6水平、LDH水平、铁蛋白水平、低蛋白血症率、HRCT蜂窝影率、FVC%pred水平、DLCO%pred水平、25（OH）D水平比较，经χ² / t检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；预后不良组的年龄、CA19-9水平、KL-6水平、LDH水平、铁蛋白水平、低蛋白血症率和HRCT蜂窝影率均高于预后良好组，预后不良组FVC%pred水平、DLCO%pred水平、25（OH）D水平均低于预后良好组。见表1。

2.3　pSS合并ILD患者预后不良的多因素逐步Logistic回归分析

以患者是否预后不良（否 =0，是 =1）为因变量，年龄（实测值）、FVC%pred水平（实测值）、DLCO%pred水平（实测值）、CA19-9水平（实测值）、KL-6水平（实际值）、LDH水平（实测值）、铁蛋白水平（实测值）、25（OH）D水平（实测值）、低蛋白血症（否 =0，是 =1）和HRCT蜂窝影（否 =0，是 =1）为自变量，进行多因素逐步Logistic回归分析（引入水准为0.05，排除水准为0.10），结果显示：年龄高[O^R =1.184（95% CI：1.073，1.306）]、DLCO%pred水平低[O^R =0.901（95% CI：0.856，0.950）]、KL-6水平高[O^R =1.009（95% CI：1.004，1.015）]、25（OH）D水平低[O^R =0.795（95% CI：0.710，0.890）]、低蛋白血症[O^R =4.751（95% CI：1.451，15.555）]、HRCT蜂窝影[O^R =23.963（95% CI：5.714，100.494）]均是患者预后不良的危险因素（P <0.05）。见表2。

2.4　预警模型构建

将多因素逐步Logistic回归结果用R 4.2.1软件构建列线图模型，见图1。将每个因素分别对照评分标准得出评分，将所有因素评分相加即得总评分，将总评分与发生风险概率相对应即可得出pSS合并ILD患者预后不良风险概率。患者总评分越高预后不良风险越高。

2.5　pSS合并ILD患者预后预测模型验证

经Bootstrap法验证，模型的C-index指数为0.842（95% CI：0.755，0.936），可提示区分度较好；校正与理想曲线趋近，Hosmer-Lemeshow检验结果显示差异无统计学意义（χ²=0.341，P =0.758），提示拟合度良好。见图2。

2.6　模型预测效能及验证

绘制ROC曲线对模型预测效能进行评估，结果显示：训练集模型预测pSS合并ILD患者预后的曲线下面积（area under the curve, AUC）为0.876，特异性为83.6%（95% CI：0.760，0.896）、敏感性为80.3%（95% CI：0.687，0.891）；验证集ROC曲线的AUC为0.865，特异性为81.1%（95% CI：0.734，0.876）、敏感性为75.9%（95% CI：0.636，0.855）。可提示预警模型预测效能良好。见图3、图4。

3 讨论

本研究结果显示，预后不良患者年龄、CA19-9、KL-6、LDH、铁蛋白、低蛋白血症占比、HRCT蜂窝影占比均高于预后良好患者，FVC%pred、DLCO%pred、25（OH）D水平均低于预后良好患者，通过多因素逐步Logistic回归分析筛选出年龄高、DLCO% pred水平低、KL-6水平高、25（OH）D水平低、低蛋白血症、HRCT蜂窝影是pSS合并ILD患者预后不良的独立危险因素。年龄是许多疾病预后的重要影响因素，在pSS-ILD患者中也不例外^[14]。随着年龄的增长，机体生理机能逐渐衰退，免疫功能下降，机体对疾病的抵抗力和修复能力减弱，肺脏衰老细胞会促进纤维化相关因子分泌，同时细胞再生修复能力减弱，会加重肺纤维化，导致病情恶化^[15]。DLCO%pred反映了肺的弥散功能，pSS合并ILD患者肺间质发生炎症和纤维化改变，导致肺泡-毛细血管膜增厚，气体交换面积减少，从而使肺弥散功能下降，DLCO%pred水平越低，肺部病变越严重，疾病进展，肺纤维化程度逐渐加重，肺功能进行性恶化，患者更容易出现呼吸衰竭等严重并发症，预后也更差^[16]。陈宁等^[17]研究也显示，类风湿关节炎合并ILD患者DLCO%pred与预后关系密切。KL-6是一种糖蛋白，由Ⅱ型肺泡上皮细胞合成和分泌，pSS合并ILD患者肺部炎症会导致肺泡上皮细胞受损，促进KL-6大量分泌，导致血清中KL-6水平升高^[18]。既往研究显示，血清KL-6可用于诊断pSS-ILD及评估患者病情严重程度^[19]。高水平的KL-6反映了肺泡上皮细胞的持续损伤和肺部炎症的活跃状态，提示疾病处于进展阶段，可能导致预后不良。维生素D不仅参与钙磷代谢，还具有重要的免疫调节作用，能维持免疫稳态^[20]。25（OH）D是维生素D在体内的主要循环形式，低25（OH）D水平可能导致免疫系统失衡，造成肺部炎症持续存在和加重，不利于病情的控制和恢复^[21]。另外，维生素D可以抑制炎症因子的产生，减轻氧化应激损伤，25（OH）D水平降低，会造成肺部炎症和氧化应激反应增强，进一步损伤肺组织，加速肺纤维化进程，增加预后不良风险。张传蓉等^[22]研究也表明，年龄、25（OH）D水平是pSS合并ILD患者肺纤维进展的独立影响因素，与本研究结果相似。低蛋白血症可提示机体营养状态差，蛋白质是维持机体正常生理功能的重要物质，对于免疫系统的正常运作、组织修复和再生都起着关键作用。蛋白质缺乏会使机体免疫力下降，细胞修复能力下降，影响肺部组织的修复和再生，加重肺部炎症和纤维化，造成预后不良。刘欣欣等^[23]研究也报道，白蛋白与CTD相关肺纤维化进展有关，是其独立影响因素。HRCT上的蜂窝影是肺纤维化的典型特征，可提示肺部严重的结构破坏和纤维化改变，蜂窝状病变是由于肺泡壁的反复损伤和修复，导致肺泡结构被破坏，形成大小不等的囊腔^[5]。严重肺纤维化病变是不可逆的，会导致肺功能严重受损，气体交换功能显著下降，引起呼吸困难症状逐渐加重，生活质量明显下降，严重会增加气胸、呼吸衰竭等发生风险，造成预后不良。既往研究报道，HRCT蜂窝状变化是CTD-ILD患者肺纤维化进展的独立危险因素^[24]，与本研究结果一致。本研究基于上述多因素逐步Logistic回归分析结果筛选出的影响因素构建的预警模型，C-index指数为0.842，校正与理想曲线趋近；训练集模型预测pSS合并ILD患者预后的AUC为0.876，特异性为83.6%、敏感性为80.3%；验证集ROC曲线的AUC为0.865，特异性为81.1%、敏感性为75.9%，提示该模型在内部验证和外部验证中均表现出良好的区分度和校准度，对于预测患者预后风险较高，其指示的风险指标能够有效预测pSS-ILD患者的预后不良情况。因此，临床可通过该预警模型对临床pSS合并ILD患者预后情况进行有效预测，从而能为临床选取更合适的治疗方案提供一定的指导依据，以改善预后。

本研究构建的预警模型为临床提供了一个简单、有效的工具，能够在疾病早期预测pSS-ILD患者的预后情况，有助于制订个性化的治疗方案，同时，该模型也可以用于临床研究的样本分层，提高研究的准确性和可靠性。然而，本研究是回顾性研究，可能存在选择偏倚；验证集样本量为49例，虽可满足基础内部验证需求，但样本量略显不足，可能在一定程度上影响模型外部推广的稳定性。后续研究可扩大验证集样本量，进一步提升模型的可靠性；样本量相对较少，范围小，后续有待进一步扩大样本量和研究范围进行验证；仅采用Bootstrap法进行内部验证，未开展多中心外部验证，可能限制模型在不同医疗中心的推广应用。未来建议联合多中心收集pSS合并ILD患者数据，开展外部验证以进一步验证模型的泛化能力。此外，模型中纳入的因素可能不够全面，未来可以考虑纳入更多的危险因素，以提高模型的预测准确性。

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基金资助

2024年度河北省医学科学研究课题计划(20240404)