前列腺素E2通过EP4受体调控甲状腺乳头状癌细胞增殖与侵袭的机制研究

Mechanism study of prostaglandin E2 regulating proliferation and invasion of papillary thyroid carcinoma cells via the EP4 receptor

摘要

目的 探索前列腺素E2（PGE2）在甲状腺乳头状癌发生、发展中的作用及其机制。 方法 选取甲状腺滤泡细胞（Nthy-ori 3-1）及人甲状腺乳头状癌细胞株TPC-1细胞进行培养。采用酶联免疫吸附试验检测2种细胞上清液PGE2含量，Western blotting及实时荧光聚合酶链反应检测2种细胞前列腺素E2受体4（EP4）表达情况。用0、1、2、5 μmol/L PGE2培养TPC-1细胞，CCK-8法检测细胞存活率，Western blotting检测EP4蛋白表达。0、5 μmol/L PGE2培养TPC-1细胞，CCK-8实验和Transwell实验检测细胞增殖和侵袭能力。0 μmol/L PGE2、5 μmol/L PGE2、5 μmol/L PGE2+5 μmol/L EP4受体激动剂（receptor agonist 2）、5 μ mol/L PGE2+5 μmol/L EP4受体抑制剂（L-161982）培养TPC-1细胞，CCK-8实验和Transwell实验检测细胞增殖和侵袭能力。 结果 TPC-1细胞上清液PGE2含量高于Nthy-ori 3-1细胞（P <0.05）。TPC-1细胞EP4受体mRNA表达高于Nthy-ori 3-1细胞（P <0.05）。TPC-1细胞EP4受体蛋白表达高于Nthy-ori 3-1细胞（P <0.05）。5 μmol/L PGE2组细胞存活率较0 μmol/L PGE2组升高（P <0.05）。0 μmol/L PGE2组、5 μmol/L PGE2组24、48、72、96 h的细胞相对增殖率比较， 结果 ①不同时间点细胞相对增殖率比较，差异有统计学意义（P <0.05）；②两组细胞相对增殖率结果比较，差异有统计学意义（P <0.05）；③两组细胞相对增殖率变化趋势比较，差异有统计学意义（P <0.05）。5 μmol/L PGE2组24 h细胞穿膜数高于0 μmol/L PGE2组（P <0.05）。2 μmol/L PGE2组、5 μmol/L PGE2组EP4蛋白相对表达量较0 μmol/L PGE2组升高（P <0.05）。0 μmol/L PGE2组、5 μmol/L PGE2组、5 μmol/L PGE2+5 μmol/L EP4 receptor agonist 2组、5 μmol/L PGE2+5 μmol/L EP4 L-161982组24 h、48 h、72 h、96 h的细胞相对增殖率比较， 结果 ①不同时间点细胞相对增殖率比较，差异有统计学意义（P <0.05）；②各组细胞相对增殖率比较，差异有统计学意义（P <0.05）；③各组细胞相对增殖率变化趋势比较，差异有统计学意义（P <0.05）。5 μmol/L PGE2+EP4 receptor agonist 2组细胞穿膜数较5 μmol/L PGE2组增加（P <0.05），5 μmol/L PGE2+EP4 L-161982组细胞穿膜数较5 μmol/L PGE2组减少（P <0.05）。 结论 PGE2通过EP4受体促进TPC-1细胞增殖及侵袭。

Abstract

Objective To investigate the role of prostaglandin E2 (PGE2) in the pathogenesis of papillary thyroid carcinoma and its underlying mechanisms. Methods Human thyroid follicular cells (Nthy-ori 3-1) and papillary thyroid carcinoma cells (TPC-1) were cultured. The concentration of PGE2 in the cell culture supernatant was measured by ELISA. The expression of prostaglandin E2 receptor 4 (EP4) in both cell lines was detected by Western Blotting and qRT-PCR. TPC-1 cells were treated with 0 μmol/L, 1 μmol/L, 2 μmol/L, or 5 μmol/L PGE2, cell viability was assessed using the CCK-8 assay, and EP4 protein expression was detected by Western Blotting. TPC-1 cells were treated with 0 μmol/L or 5 μmol/L PGE2, and cell proliferation and invasion capabilities were evaluated using the CCK-8 assay and Transwell assay, respectively. Furthermore, TPC-1 cells were treated with 0 μmol/L PGE2, 5 μmol/L PGE2, 5 μmol/L PGE2 combined with 5 μmol/L EP4 receptor agonist (receptor agonist 2), or 5 μmol/L PGE2 combined with 5 μmol/L EP4 receptor inhibitor (L-161982), and cell proliferation and invasion capabilities were subsequently measured using the CCK-8 assay and Transwell assay. Results The PGE2 content in the culture supernatant of TPC-1 cells was higher than that of Nthy-ori 3-1 cells (P < 0.05). The mRNA expression level of the EP4 receptor in TPC-1 cells was higher than that in Nthy-ori 3-1 cells (P < 0.05). The protein expression level of the EP4 receptor in TPC-1 cells was higher than that in Nthy-ori 3-1 cells (P < 0.05). The cell viability in the 5 μmol/L PGE2 group was higher than that in the 0 μmol/L PGE2 group (P < 0.05). A repeated-measures ANOVA was conducted to compare the relative proliferation rates of cells in the 0 μmol/L and 5 μmol/L PGE2 groups at 24, 48, 72, and 96 h, and the results showed that the differences in relative proliferation rates among different time points were statistically significant (P < 0.05) and that the differences in relative proliferation rates between the two groups were statistically significant (P < 0.05). The differences in the change trends of relative proliferation rates between the two groups were also statistically significant (P < 0.05). The number of cells passing through the membrane in the 5 μmol/L PGE2 group at 24 h was higher than that in the 0 μmol/L PGE2 group (P < 0.05). The relative expression levels of EP4 protein in the 2 μmol/L and 5 μmol/L PGE2 groups were higher than those in the 0 μmol/L PGE2 group (P < 0.05). A repeated-measures ANOVA was performed to compare the relative proliferation rates of cells in the 0 μmol/L PGE2 group, 5 μmol/L PGE2 group, 5 μmol/L PGE2 + 5 μmol/L EP4 receptor agonist 2 group, and 5 μmol/L PGE2 + 5 μmol/L EP4 L-161982 group at 24, 48, 72, and 96 h, and the results showed that the differences in relative proliferation rates among different time points were statistically significant (P < 0.05) and that the differences in relative proliferation rates among the groups were statistically significant (P < 0.05). The differences in the change trends of relative proliferation rates among the groups were also statistically significant (P < 0.05). The number of cells passing through the membrane in the 5 μmol/L PGE2 + EP4 receptor agonist 2 group was higher than that in the 5 μmol/L PGE2 group (P < 0.05), while the number of cells passing through the membrane in the 5 μmol/L PGE2 + EP4 L-161982 group was lower than that in the 5 μmol/L PGE2 group (P < 0.05). Conclusion PGE2 promotes proliferation and invasion of TPC-1 cells via the EP4 receptor.

Graphical abstract

关键词

甲状腺乳头状癌 / 前列腺素E2 / EP4受体

Key words

thyroid cancer / prostaglandin E2 / EP4 receptor

甲状腺癌（thyroid cancer, TC）是目前世界上最常见的内分泌恶性肿瘤，约占全球所有癌症的4.1%，通常预后良好，5年生存率约98.5%^[1]。尽管如此，TC仍会显著影响患者的生活质量。TC的风险随着年龄的增长而增加，而全球衰老过程可能会加剧这一趋势。TC的发病机制尚不明确，目前普遍认为多种基因、通路及代谢异常在TC发病中发挥了重要作用。有研究指出，相比邻近非甲状腺癌组织及结节性甲状腺肿，甲状腺乳头状癌组织中的前列腺素E2（prostaglandin E2, PGE2）以及前列腺素E2受体4（prostaglandin E2 receptor 4, EP4）表达均明显升高^[2]。本研究旨在细胞水平上研究TC与正常甲状腺滤泡细胞之间的PGE2及EP4受体表达是否有差异，在差异有统计学意义的前提假设下，通过激动剂和抑制剂的使用进一步探讨PGE2是否通过EP4受体参与了TC的发生、发展。

1 材料与方法

1.1　细胞和主要试剂

人甲状腺滤泡上皮细胞株Nthy-ori 3-1和人甲状腺乳头状癌细胞株TPC-1购自上海赛百慷生物技术股份有限公司；PGE2 ELISA试剂盒（货号：EK7124）、一抗GAPDH兔单克隆抗体（货号：BM1623）购自武汉博士德生物工程有限公司；PAGE凝胶快速制备试剂盒（10%）（货号：PG112）购自上海雅酶生物医药科技有限公司；一抗EP4受体兔单克隆抗体（货号：24895-1-AP）购自武汉三鹰生物技术有限公司；PGE2（货号：HY-101952）、EP4受体激动剂（EP4 receptor agonist 2）（货号：HY-118609）和EP4受体抑制剂（L-161982）（货号：HY-108559）均购自美国MedChemExpress公司，并溶于DMSO中；逆转录试剂盒（货号：DLR102）、实时荧光定量聚合酶链反应（quantitative real-time polymerase chain reaction, qRT-PCR）试剂盒（货号：TSE501）均购自北京擎科生物科技股份有限公司；BD基质胶（货号：356234）购自美国BD公司。

1.2　细胞培养与分组

含有10%胎牛血清及1%青霉素-链霉素溶液的RPMI 1640用于培养Nthy-ori3-1和TPC-1细胞，酶联免疫吸附试验（enzyme linked immunosorbent assay, ELISA）和qRT-PCR实验明确2种细胞上清液PGE2及EP4受体表达是否存在差异。含有血清培养基中加入1、2、5 μmol/L PGE2培养TPC-1细胞24 h，并以0 μmol/L PGE2（不加PGE2）的TPC-1细胞作为对照，CCK-8法及Western blotting实验检测用于评估不同浓度PGE2对TPC-1细胞存活率及EP4蛋白表达影响。在含有血清的培养基中加入5 μmol/L PGE2为实验组干预TPC-1细胞，并以0 μmol/L PGE2为对照，采用CCK-8法及Transwell试验评估PGE2对TPC-1细胞生物学行为的影响。另选择5 μmol/L PGE2作为有效干预浓度，分别加入5 μmol/L EP4 receptor agonist 2或5 μmol/L EP4 L-161982，应用CCK-8实验及Transwell试验检测细胞的增殖、侵袭能力，探究PGE2是否通过EP4受体影响TPC-1细胞生物学行为（实验浓度参照参考文献[3]实验方法）。所有细胞均置于37 ℃、体积分数5% CO₂培养箱中培养。

1.3　ELISA检测两种细胞上清PGE2含量

取处于对数生长期的细胞，胰酶消化后制成细胞悬液接种于6孔板上，待细胞生长至约80%密度时，每孔更换为2 mL无血清RPMI 1640培养基，24 h后以2 991 r/min离心 20 min，半径10 cm，收集细胞上清液，按试剂盒说明书测定PGE2浓度。每组重复3次。

1.4　qRT-PCR检测各组细胞EP4受体mRNA表达

采用TRIzol一步法提取细胞总RNA，取1 μg总RNA逆转录合成cDNA。按照试剂盒说明书建立总体积为20 μL的PCR反应体系，其中cDNA 4 μL，SYBR Green PCR Master Mix 10 μL，10 μmol/L的正反向引物各0.4 μL，去离子水5.2 μL。PCR反应过程：95 ℃预变性1 min；95 ℃变性10 s，60 ℃退火20 s，共40个循环。GAPDH作为内参基因，以2^－ΔΔCt法计算各基因mRNA相对表达量。每组重复3次。引物序列见表1。

1.5　Western blotting检测各组细胞蛋白表达

用1%蛋白酶抑制剂RIPA裂解缓冲液提取细胞总蛋白，采用BCA法进行蛋白定量，各取20 μg蛋白上样并进行SDS-PAGE电泳分离蛋白。利用湿电转膜仪将分离的蛋白质转至PVDF膜上，快速封闭液室温摇床封闭0.5 h，加入一抗EP4受体（1∶1 000）、一抗GAPDH（1∶20 000），4 ℃孵育过夜。TBST洗膜，加入山羊抗兔二抗（1∶1 000），室温摇床孵育1 h。TBST洗膜后ECL显像。GAPDH为内参蛋白。每组重复3次。用Image J软件进行图像分析，以目的蛋白／内参蛋白的灰度比值表示目的蛋白的相对表达量。

1.6　CCK-8法检测各组细胞增殖能力

96孔板接种TPC-1细胞，浓度为2×10⁴个/mL，每孔接种100 μL，每组细胞设置6个复孔，贴壁后加药处理，分别培养24、48、72、96 h。吸弃旧培养液，每孔加入100 μL新鲜配制的含10% CCK-8的培养液，培养箱孵育4 ｈ。酶标仪测定波长为450 nm处各孔的吸光度值。细胞存活率=（实验组吸光度值-空白对照吸光度值）/（对照组吸光度值-空白对照吸光度值）×100%。细胞在24 h的相对增殖率被设定为归一化处理不同时间点吸光度值，相对增殖率=（不同时间点吸光度值-空白对照吸光度值）/（对照时间点24 h吸光度值-空白对照吸光度值）×100%。

1.7　Transwell试验检测各组细胞侵袭能力

基质胶与无血清培养基按1∶8比例冰上稀释混匀，Transwell上室每室铺胶100 μL，37 ℃培养箱孵育3 h后吸掉多余液体，加入100 μL无血清培养基水化，0.5 h后吸出。TPC-1细胞计数接种浓度为1×10⁵个/mL，上室每室接种200 μL细胞悬液，下室加入500 μL含血清培养基。24 h后吸尽上、下室中液体，4%多聚甲醛固定15 min，1%结晶紫染色10 min，倒置显微镜下观察细胞穿膜情况。

1.8　统计学方法

数据分析采用Graphpad Prism 10.0软件统计。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，比较采用t 检验或单因素方差分析，两两比较采用LSD-t检验。P <0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1　PGE2在Nthy-ori 3-1细胞与TPC-1细胞上清中的表达情况

使用ELISA检测细胞上清液PGE2含量，Nthy-ori 3-1与TPC-1细胞上清液PGE2含量分别为（1.26±0.54）、（4.33±1.78）pg/mL，经t 检验，差异有统计学意义（t =3.295，P =0.017），TPC-1细胞上清液PGE2含量高于Nthy-ori 3-1细胞。

2.2　EP4受体在Nthy-ori 3-1细胞与TPC-1细胞中表达情况

qRT-PCR结果示，Nthy-ori 3-1与TPC-1细胞EP4受体mRNA相对表达量分别为（1.00±0.09）、（2.25±0.05），经t 检验，差异有统计学意义（t =22.230，P =0.000），TPC-1细胞EP4受体mRNA表达高于Nthy-ori 3-1细胞。

Western blotting检测结果示，Nthy-ori 3-1与TPC-1细胞EP4受体蛋白相对表达量分别为（1.00±0.18）、（1.57±0.25），经t 检验，差异有统计学意义（t =3.161，P =0.034），TPC-1细胞EP4受体蛋白表达高于Nthy-ori 3-1细胞。见图1。

2.3　PGE2对TPC-1细胞增殖、侵袭和EP4受体蛋白表达的影响

0 μmol/L PGE2组、1 μmol/L PGE2组、2 μmol/L PGE2组、5 μmol/L PGE2组细胞存活率分别为（100.00±0.32）%、（101.08±1.85）%、（101.64±1.74）%、（112.78±2.05）%，经单因素方差分析，差异有统计学意义（F =39.780，P =0.000）。5 μmol/L PGE2组细胞存活率较0 μmol/L PGE2组升高（P <0.05），1 μmol/L PGE2组、2 μmol/L PGE2组与0 μmol/L PGE2组比较，差异均无统计学意义（P >0.05），5 μmol/L PGE2明显促进TPC-1细胞存活率。

0 μmol/L PGE2组、5 μmol/L PGE2组24、48、72、96 h的细胞相对增殖率比较，经重复测量设计的方差分析，结果：①不同时间点细胞相对增殖率比较，差异有统计学意义（F =1 973.000，P =0.000），相对增殖率随时间增加而升高；②两组细胞相对增殖率结果比较，差异有统计学意义（F =207.400，P =0.000），5 μmol/L PGE2组在48、72、96 h相对增殖率高于0 μmol/L PGE2组，表明PGE2促进TPC-1细胞增殖；③两组细胞相对增殖率变化趋势比较，差异有统计学意义（F =62.490，P =0.000），表明PGE2对TPC-1细胞增殖影响的时间依赖性。见表2和图2。

Transwell侵袭实验结果示，0 μmol/L PGE2组、5 μmol/L PGE2组24 h细胞穿膜数分别为（185.00±21.21）、（318.50±24.75）个/HP，经t 检验，差异有统计学意义（t =5.792，P =0.029）；5 μmol/L PGE2组24 h细胞穿膜数高于0 μmol/L PGE2组。见图3。

Western blotting检测结果示，0 μmol/L PGE2组、1 μmol/L PGE2组、2 μmol/L PGE2组、5 μmol/L PGE2组EP4蛋白相对表达量分别为（1.00±0.04）、（1.78±0.6）、（3.07±0.51）、（4.05±0.13），经单因素方差分析，差异有统计学意义（F =22.440，P =0.006）；2 μmol/L PGE2组、5 μmol/L PGE2组EP4蛋白相对表达量较0 μmol/L PGE2组升高（P <0.05）；1 μmol/L PGE2组与0 μmol/L PGE2组比较，差异无统计学意义（P >0.05），5 μmol/L PGE2组明显促进EP4受体蛋白表达。见图4。

2.4　EP4 receptor agonist 2及L-161982对TPC-1细胞增殖和侵袭能力的影响

CCK-8法结果示，0 μmol/L PGE2组、5 μmol/L PGE2组、5 μmol/L PGE2+5 μmol/L EP4 receptor agonist 2组、5 μmol/L PGE2+5 μmol/L EP4 L-161982组24、48、72、96 h的细胞相对增殖率比较，经重复测量设计的方差分析，结果：①不同时间点细胞相对增殖率比较，差异有统计学意义（F =1 673.000，P =0.000），相对增殖率随时间增加而升高；②各组细胞相对增殖率比较，差异有统计学意义（F =44.010，P =0.000），在72 h、96 h，5 μmol/L PGE2+ 5 μmol/L EP4 receptor agonist 2组相对增殖率高于5 μmol/L PGE2组，5 μmol/L PGE2+5 μmol/L EP4 L-161982组相对增殖率低于5 μmol/L PGE2组，表明EP4 receptor agonist 2促进TPC-1细胞的增殖能力，而L-161982抑制TPC-1细胞的增殖能力；③各组细胞相对增殖率变化趋势比较，差异有统计学意义（F =14.440，P =0.000），表明EP4 receptor agonist 2及EP4 L-161982对TPC-1细胞增殖影响的时间依赖性。见表3和图5。

Transwell侵袭实验结果示，0 μmol/L PGE2组、5 μmol/L PGE2组、5 μmol/L PGE2+5 μmol/L EP4 receptor agonist 2组、5 μmol/L PGE2+5 μmol/L EP4 L-161982组细胞穿膜数分别为（185.00±21.21）、（309.00±1.41）、（445.50±30.41）、（125.50±7.78）个/HP，经单因素方差分析，差异有统计学意义（F =112.000，P =0.000）。5 μmol/L PGE2+EP4 receptor agonist 2组细胞穿膜数较5 μmol/L PGE2组增加（P <0.05），5 μmol/L PGE2+EP4 L-161982组细胞穿膜数较5 μmol/L PGE2组减少（P <0.05）。提示EP4 receptor agonist 2促进TPC-1细胞的侵袭能力，L-161982抑制TPC-1细胞的侵袭能力。见图6。

3 讨论

TC是内分泌系统中最常见的恶性肿瘤，其发病率在逐年增加，一项基于GLOBOCAN 2022年TC发病率的流行病学研究指出，与GLOBOCAN 2020年发布的估计结果相比，女性TC的发病比例增加了3.5/100 000人，男性增加了1.5/100 000人^[1]。研究表明，在假设TC发病率较2022年保持不变的情况下，预计2050年将诊断出1 100 000例TC患者，比2022年估计的820 000例增加34.15%^[1]。具体而言，女性的TC患者预计将从610 000例增加到820 000例，男性将从210 000例增加到280 000例^[1]。虽然大部分TC病理分型为甲状腺乳头状癌，预后良好，但颈部淋巴结转移可发生在早期，同时甲状腺局部肿块可压迫气管、食管、神经等相邻器官导致呼吸困难、吞咽困难、声音嘶哑等症状，且影响患者的心理状态。目前TC的主要治疗方法包括手术切除、放射性¹³¹I及激素抑制治疗，这些治疗方法不可避免地存在一些后遗症，如继发性甲状腺功能减退、甲状旁腺功能减退及长期甚至终身甲状腺激素替代治疗，也有少部分患者肿瘤术后复发，影响生活质量，因此有关TC发病机制及治疗的研究仍然迫切需要。TC的发病机制众多，各种基因突变、重排及通路的参与目前达成了有效共识，如MAPK信号通路、NF-κB通路、IQGAP1蛋白及基因重排与突变^[4-9]。

前列腺素在正常生理状态中不被细胞储存，而是在炎症等刺激下，由花生四烯酸在磷脂酶A2的催化下从膜磷脂中释放出来，然后被环加氧酶（Cyclooxygenase, COX）氧化形成前列腺素H2^[10]，最后通过末端各种前列腺素合成酶转化合成^[11]。作为花生四烯酸通路中主要的代谢物质，PGE2参与了人体炎症及肿瘤的各个环节。PGE2生理活性主要通过与4种不同的前列腺E2受体（prostaglandin E2 receptors, EP1～4）介导^[12]，在肿瘤发生过程中，EP1受体介导肿瘤细胞迁移、侵袭及对缺氧环境的适应；EP2受体诱导血管生成，抑制抗肿瘤免疫反应；EP4受体介导肿瘤细胞迁移、转移，促进DNA甲基化异常，EP3受体在癌变中的作用尚不清楚，在不同的癌细胞中有相互矛盾的作用^[13]。通过EP受体选择性激动剂或拮抗剂可用于放大或拮抗PGE2信号效应^[14]，从而在广泛的组织及不同细胞类型中激活多种生物效应，包括细胞增殖、细胞凋亡、血管生成、炎症和免疫监视^[15-19]。PGE2作为癌症中的重要因素，控制其上游产生、抑制其下游靶点，是研究者目前所考虑的抗癌靶向治疗方向，因此，COX抑制剂及EP4受体抑制剂是主要研究目标。研究表明，二甲双胍通过抑制结直肠癌小鼠结肠组织COX-2降低PGE2蛋白表达^[20]，但其胃肠道反应较大，患者体验感较差。阿司匹林作为一种非选择性COX抑制剂，与不同癌症的生存率增加、转移扩散和血管并发症的减少有关^[21]，其优点在于无心脏副作用；但弊端在于，其有不可避免的副作用如胃溃疡、出血和肾功能障碍^[22]。选择性COX-2抑制剂，如塞来昔布也被证明在结肠癌^[23]、乳腺癌、头颈癌等恶性肿瘤中发挥明显的治疗和预防作用^[24]，在晚期非小细胞肺癌合并慢性阻塞性肺疾病患者中可以减轻的全身炎症反应^[25]。然而这些药物虽然避免了胃肠方面的副作用，但由于具有促血栓形成特性，可增加心血管风险^[22]。基于此类不可避免的副作用，促进了无活性COX-2抑制剂类似物的研究，旨在保持COX-2抑制剂的抗肿瘤作用而尽量减少或无副作用。其中，已经开发出两种塞来昔布衍生物，分别是2，5-二甲基-塞来昔布和OSU-03012，被证明可有效抑制多种癌症如乳腺癌、结肠癌和肺癌进展^[26]，且OSU-03012在TC的研究中也显示出可通过抑制Akt、PAK从而发挥抗肿瘤作用^[26]。对于EP4受体的研究，多项研究证明使用EP4受体抑制剂可发挥抑癌作用，如抑制胰腺癌的转移^[27]，抑制前列腺癌骨转移^[28]，本实验也证明了使用EP4受体抑制剂可有效抑制TC的增殖及侵袭，这些都为EP4受体抑制剂靶向治疗提供了有力支持。

值得一提的是，虽然本实验证明了高浓度PGE2通过EP4受体影响了TC发生、发展的可能，但显而易见EP4受体仅作为癌症关系网中一个靶点，其下游又通过何种代谢通路或其他靶点发挥交互作用，从而在人体多项生理、病理活动中发挥作用，这值得后续实验进一步研究。同时，PGE2通过多种受体发挥作用，本实验仅研究了EP4受体，另外的3种EP受体是否也参与了TC的发生、其受体抑制剂是否有可能应用于临床抗癌治疗，这也是后续实验研究的方向。

虽然TC的病死率及术后复发率并不高，但实验研究仍致力于更有效、更无创的TC“治愈”方案。当研究者了解清楚TC的发病机制，便能够通过抑制各个靶点从而实现对癌症更为有效的治疗。本实验通过对PGE2和EP4受体的研究，证明了PGE2通过EP4受体对甲状腺乳头状癌细胞具有促增殖及侵袭能力，应用EP4受体抑制剂靶向治疗甲状腺乳头状癌将减少肿瘤转移可能，为后续甲状腺乳头状癌的临床治疗提供一定的理论依据。

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基金资助

国家自然科学基金面上项目(82270829)