涎液化糖链抗原6联合巨噬细胞移动抑制因子对新生儿呼吸窘迫综合征预后的预测价值分析

Prognostic value of Krebs von den Lungen-6 combined with macrophage migration inhibitory factor in neonatal respiratory distress syndrome

摘要

目的 分析涎液化糖链抗原6（KL-6）联合巨噬细胞移动抑制因子（MIF）对新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS）预后的预测价值。 方法 回顾性分析2021年3月—2023年8月西北妇女儿童医院收治的87例NRDS患儿的临床资料。于入院后2 h且分娩后6 h内采用酶联免疫吸附试验检测KL-6、MIF水平，检测动脉血氧分压（PaO₂）、动脉血二氧化碳分压（PaCO₂）、氧合指数（OI）。给予患儿呼吸支持肺泡表面活性物质替代、体外膜肺氧合、营养支持、抗感染及液体管理等对症及综合治疗。随访3个月，根据患儿预后情况将其分为预后良好组和预后不良组；比较两组患儿的基础资料和血清学指标；采用多因素一般Logistic回归模型分析NRDS患儿预后的影响因素，绘制受试者工作特征（ROC）曲线。 结果 87例NRDS患儿，有22例（25.29%）患儿出现预后不良，其中有11例放弃治疗，6例患儿转院，5例患儿死亡。预后不良组新生儿急性生理学评分围生期补充Ⅱ（SNAPPE-Ⅱ）评分和肺部超声评分（LUSS）评分均高于预后良好组（P <0.05）。预后不良组KL-6水平和MIF水平均高于预后良好组（P <0.05）。多因素一般Logistic回归分析结果：KL-6水平高［O^R =3.508（95% CI：1.199，10.263）］、MIF水平高［O^R =4.993（95% CI：1.707，14.608）］、SNAPPE-Ⅱ评分高［O^R =5.743（95% CI：1.963，16.803）］和LUSS评分高［O^R =4.933（95% CI：1.686，14.433）］均为NRDS患儿预后不良的危险因素（P <0.05）。ROC曲线分析结果：KL-6、MIF、SNAPPE-Ⅱ评分、LUSS评分联合预测NRDS患儿预后不良的曲线下面积为0.906（95% CI：0.812，1.000），敏感性为90.91%（95% CI：0.797，1.000），特异性为93.85%（95% CI：0.827，1.000），联合预测效能较好。 结论 KL-6水平高、MIF水平高、SNAPPE-Ⅱ评分高和LUSS评分高均为NRDS患儿预后不良的危险因素，且KL-6、MIF、SNAPPE-Ⅱ评分、LUSS评分联合预测NRDS患儿预后不良的风险较高，早期识别和纠正可逆因素有助于改善NRDS患儿预后。

Abstract

Objective To analyze the predictive value of Krebs von den Lungen-6 (KL-6) combined with macrophage migration inhibitory factor (MIF) for the prognosis of neonatal respiratory distress syndrome (NRDS). Methods A total of 87 children with NRDS admitted to Northwest Women's and Children's Hospital from March 2021 to August 2023 were selected. The levels of KL-6 and MIF were detected by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) within 2 hours after admission and 6 hours after delivery, as well as arterial partial pressure of oxygen (PaO₂), arterial partial pressure of carbon dioxide (PaCO₂), and oxygenation index (OI). Provide symptomatic and comprehensive treatment for the child patient, including respiratory support, alveolar surfactant replacement, extracorporeal membrane oxygenation, nutritional support, anti-infection and fluid management. The children were followed up for 3 months and divided into the good prognosis group and the poor prognosis group according to their prognosis. Compare the basic data and serological indicators of the two groups of children patients; Multivariate general Logistic regression model was used to analyze the influencing factors of prognosis in children with NRDS, and the receiver operating characteristic (ROC) curve was plotted. Result Among the 87 children with NRDS, 22 cases (25.29%) had a poor prognosis. Among them, 11 cases gave up treatment, 6 cases were transferred to other hospitals, and 5 cases died. The Acute Physiology score, perinatal Supplementary Ⅱ (SNAPPE-Ⅱ) score and lung ultrasound score (LUSS) score in the poor prognosis group were all higher than those in the good prognosis group (P < 0.05). The levels of KL-6 and MIF in the poor prognosis group were both higher than those in the good prognosis group (P < 0.05). Results of multivariate general Logistic regression analysis showed that high level of KL-6 [O^R = 3.508 (95% CI: 1.199, 10.263) ], high level of MIF [O^R = 4.993 (95% CI: 1.707, 14.608) ], high SNAPPE-Ⅱ score [O^R = 5.743 (95% CI: 1.963, 16.803) ], and high LUSS score [O^R = 4.933 (95% CI: 1.686, 14.433) ] were all risk factors for poor prognosis in children with NRDS (P < 0.05). ROC curve analysis results: The area under the curve for the combined prediction of poor prognosis in children with NRDS by KL-6, MIF, SNAPPE-Ⅱ score, and LUSS score was 0.906 (95% CI: 0.812, 1.000), and the sensitivity was 90.91% (95% CI: (0.797, 1.000), specificity was 93.85% (95% CI: 0.827, 1.000), and the combined predictive efficacy was good. Conclusion High KL-6 level, high MIF level, high SNAPPE-Ⅱ score and high LUSS score are all risk factors for poor prognosis in children with NRDS. Moreover, the combined prediction of KL-6, MIF, SNAPPE-Ⅱ score, and LUSS score has a high predictive value for poor prognosis in children with NRDS. Early identification and correction of reversible factors can help improve the prognosis.

Graphical abstract

关键词

新生儿呼吸窘迫综合征 / 涎液化糖链抗原6 / 巨噬细胞移动抑制因子 / 预测 / 预后

Key words

neonatal respiratory distress syndrome / Krebs von den Lungen-6 / macrophage migration inhibitory factor / prediction / prognosis

新生儿呼吸窘迫综合征（neonatal respiratory distress syndrome, NRDS）是新生儿学科常见的危急重症，其发病机制主要涉及肺泡表面活性物质的缺乏及肺部发育不成熟^[1]。NRDS主要发生在早产儿群体中，由于早产儿生理发育尚未完全，肺部功能较为脆弱，一旦发生NRDS，病情往往较为严重。因此，及早识别NRDS病情严重程度并采取有效的治疗措施，对降低NRDS病死率具有积极意义^[2-3]。涎液化糖链抗原6（Krebs von den Lungen-6, KL-6）作为一种非特异性细胞外黏多糖蛋白，在多种肺部疾病中表现出较高的敏感性和特异性。研究表明，NRDS患儿的KL-6水平显著升高，且与病情严重程度密切相关^[4]。巨噬细胞移动抑制因子（macrophage migration inhibition factor, MIF）作为一种重要的免疫调节因子，在炎症反应和免疫应答过程中发挥着关键作用。研究指出，MIF水平与NRDS的发生、发展密切相关^[5]。基于上述研究背景，本研究分析KL-6联合MIF对NRDS患儿预后的预测价值，以期为NRDS患儿早期诊断、预测预后提供新思路和方法。

1 资料与方法

1.1　基础资料

回顾性分析2021年3月—2023年8月西北妇女儿童医院收治的87例NRDS患儿的临床资料。其中，男性47例，女性40例；日龄2～27 d，平均（14.52±2.45）d；胎龄32～41周，平均（36.52±0.81）周。纳入标准：①符合《2023版国际儿童急性呼吸窘迫综合征诊疗指南解读》^[6]中NRDS的诊断标准；②胎龄32～41周，临床资料齐全；③出生2～27 d；④家属均知晓本研究，并签署知情同意书。排除标准：①具有严重的宫内窒息病史或感染病史；②先天性畸形；③伴有新生儿肺出血、颅内感染；④入院前使用肺泡表面活性物质治疗；⑤新生儿存在缺氧、缺血性脑病；⑥存在全身炎症反应。本研究经医院医学伦理委员会审核批准（No：24-079）。

1.2　方法

1.2.1　收集临床资料

治疗前收集新生儿的性别、日龄、胎龄、出生体重、新生儿5 min Apgar评分^[7]、新生儿急性生理学评分围生期补充Ⅱ（score for neonatal acute physiology with perinatal extension-Ⅱ, SNAPPE-Ⅱ）评分^[8]、分娩方式（阴道分娩、剖宫产）、肺部超声评分（lung ultrasound score, LUSS）^[9]。SNAPPE-Ⅱ评分（0～162分）有9个变量，包括3个围生期变量（出生体重、严重小于胎龄儿状态和Apgar评分）和6个产后变量[平均血压、最低体温、动脉血氧分压（PaO₂）/吸入氧分数（FiO₂）比值、最低温度、最低血清pH值、多次癫痫发作和尿量]。LUSS评分通常采用12分区法，将胸壁划分为12个区域，6个在左半胸，6个在右半胸；划分标志为：横跨锁骨中线左右的第2至第3肋间隙，横跨锁骨中线左右的第5至第6肋间隙，横跨腋前线左右的第3至第4肋间隙，横跨腋前线左右的第6至第7肋间隙，横跨腋后线左右的第4至第5肋间隙，横跨腋后线和隔膜圆顶上方左右的第7至第8肋间隙。根据每个区域超声征象进行评分：0分（N，正常通气）——肺滑动/肺搏动，肋间隙为A线或少于2条B线；1分（B1，中度肺通气减少）——每个间隙大于或等于3条B线；2分（B2，重度肺通气减少）——多条聚集的B线，伴或不伴胸膜下实变；3分（C，实变）——有或无充气支气管征。

1.2.2　血清学指标检测

入院后2 h且分娩后6 h内，采集患儿肘部静脉血3 mL，3 000 r/min离心10 min（半径16.5 cm），取上清液待测。采用酶联免疫吸附试验检测KL-6、MIF水平，试剂盒由上海江莱生物科技有限公司、北京索莱宝科技有限公司提供。采用BG-800型全自动血液分析仪（梅州康立高科技有限公司）检测动脉血氧分压（arterial partial pressure of oxygen, PaO₂）、动脉血二氧化碳分压（arterial partial pressure of carbon dioxide, PaCO₂）、氧合指数（oxygenation index, OI）。

1.2.3　治疗方法

参考《2019版欧洲呼吸窘迫综合征管理指南更新要点解读》^[10]的诊疗标准，给予呼吸支持肺泡表面活性物质替代、体外膜肺氧合、营养支持、抗感染及液体管理等对症及综合治疗。

1.2.4　预后状况及分组

对新生儿随访3个月，结合患儿预后状况将其分为预后良好组和预后不良组。预后不良：患儿病情危重放弃治疗、转院或死亡。预后良好：患儿治愈出院。

1.3　统计学方法

数据分析采用SPSS 24.0统计软件。计数资料以构成比或率（%）表示，比较用χ²检验；计量资料以均数±标准差（x±s）表示，比较用t检验；影响因素的分析采用一般Logistic回归模型；绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线。P <0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1　NRDS患儿预后情况

87例NRDS患儿，22例（25.29%）预后不良，其中11例放弃治疗（自行出院），6例患儿转院，5例患儿死亡（院内死亡）。

2.2　两组患儿临床资料比较

预后良好组与预后不良组患儿的性别构成、日龄、胎龄、出生体重、5 min Apgar评分及分娩方式构成比较，经t / χ² 检验，差异均无统计学意义（P >0.05）。预后良好组与预后不良组SNAPPE-Ⅱ和LUSS评分比较，经t检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；预后不良组SNAPPE-Ⅱ和LUSS评分均高于预后良好组。见表1。

2.3　两组患儿血清学指标比较

两组患儿OI、PaCO₂和PaO₂水平比较，经t检验，差异均无统计学意义（P >0.05）。两组患儿KL-6和MIF水平比较，经t检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；预后不良组KL-6和MIF水平均高于预后良好组。见表2。

2.4　影响NRDS患儿预后的多因素一般Logistic回归分析

以NRDS患儿预后（预后良好 = 0，预后不良 = 1）为因变量，KL-6水平（实测值）、MIF水平（实测值）、SNAPPE-Ⅱ评分（实测值）和LUSS评分（实测值）为自变量，进行多因素一般Logistic回归分析，结果：KL-6水平高[O^R =3.508（95% CI：1.199，10.263）]、MIF水平高[O^R =4.993（95% CI：1.707，14.608）]、SNAPPE-Ⅱ评分高[O^R =5.743（95% CI：1.963，16.803）]和LUSS评分高[O^R =4.933（95% CI：1.686，14.433）]均为NRDS患儿预后不良的危险因素（P <0.05）。见表3。

2.5　KL-6、MIF、SNAPPE-Ⅱ评分、LUSS评分及联合预测NRDS患儿预后不良的价值

ROC曲线分析结果显示，KL-6、MIF、SNAPPE-Ⅱ评分、LUSS评分预测NRDS患儿预后不良的敏感性分别为72.73%（95% CI：0.615，0.839）、77.27%（95% CI：0.661，0.885）、68.18%（95% CI：0.570，0.794）、68.18%（95% CI：0.569，0.795），特异性分别为73.85%（95% CI：0.627，0.739）、75.38%（95% CI：0.642，0.866）、70.77%（95% CI：0.596，0.820）、69.23%（95% CI：0.580，0.804）。KL-6、MIF、SNAPPE-Ⅱ评分、LUSS评分联合预测NRDS患儿预后不良的曲线下面积为0.906（95% CI：0.812，1.000），敏感性为90.91%（95% CI：0.797，1.000），特异性为93.85%（95%CI：0.827，1.000），联合预测效能较好。见表4和图1。

3 讨论

NRDS是新生儿科中最常见且极为严重的疾病之一，具有突发、进展迅速的特点^[11-12]。目前临床治疗NRDS尚无特效治疗手段，主要以呼吸支持、肺泡表面活性物质替代等综合手段为主，由于NRDS的发病机制复杂，而新生儿本身抵抗力较弱，治疗难度较大，使得NRDS病死率仍然较高^[13-15]。本研究对87例NRDS患儿随访3个月，有22例患儿出现预后不良，表明NRDS患儿预后不良发生率较高。这与程旺松等^[16]研究结果相一致。故早期识别影响NRDS患儿预后的因素，并进行综合治疗，对降低病死率具有重要意义。

本研究中，多因素一般Logistic回归分析结果显示，KL-6、MIF、SNAPPE-Ⅱ评分、LUSS评分是NRDS患儿预后不良的影响因素；且上述指标联合预测NRDS患儿预后不良的具有较高的价值。KL-6是一种涎液化糖链抗原，主要存在于肺部组织中，其水平与肺部炎症、纤维化等病理过程密切相关。研究指出，KL-6在肺部疾病的发生、发展中起重要作用，当肺部受到外界刺激或内部损伤时，其表达水平显著上升，反映肺部组织受到一定程度损害^[17]。NRDS患儿的KL-6水平升高代表肺部受损情况的严重程度增加，可能导致氧合不良、呼吸功能受限、肺部感染等并发症的发生，影响患儿预后^[18]。MIF是一种多功能蛋白，具有广泛的生物学效应，如调节炎症反应、免疫应答和细胞凋亡等^[19-20]。MIF活性在多种疾病中均有体现，尤其在呼吸系统的疾病中，其表达水平与疾病严重程度和预后密切相关^[21]。在NRDS患儿中，MIF水平升高反映了炎症反应的加剧，可能导致肺部炎症程度增加、氧合不良、肺功能受损等，进而影响患儿预后。SNAPPE-Ⅱ评分是预测新生儿结局的重要工具，能综合生理因素和围生期因素评估患儿病情^[22]。研究指出，SNAPPE-Ⅱ评分越高表明患儿临床状况越严重，预后不良的风险越大^[23]。LUSS评分是一种针对NRDS患儿肺部超声表现的评分系统，通过LUSS评分，可直观了解NRDS患儿肺部病变的程度和范围，进而预测其预后情况^[24]。研究表明，LUSS评分与NRDS患儿的预后密切相关，评分越高，预后不良的可能性越大^[25]。故联合监测KL-6、MIF水平、SNAPPE-Ⅱ评分及LUSS评分变化，有助于临床医生及时调整治疗方案，采取积极有效的治疗措施，以提高患儿的治疗效果和生存率。

综上所述，KL-6水平高、MIF水平高、SNAPPE-Ⅱ评分高和LUSS评分高均为NRDS患儿预后不良的危险因素，且KL-6、MIF、SNAPPE-Ⅱ评分、LUSS评分联合预测NRDS患儿预后不良的风险较高，早期识别和纠正可逆因素有助于改善NRDS患儿预后。

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基金资助

陕西省重点研发计划重点项目(2022ZDLSF02-11)