喹硫平联合丙戊酸镁治疗对双相情感障碍主客观睡眠及白细胞介素-6受体mRNA表达的影响

Effects of quetiapine combined with magnesium valproate on subjective and objective sleep and IL-6 receptor mRNA expression in patients with bipolar disorder

摘要

目的 探讨喹硫平联合丙戊酸镁治疗对双相情感障碍患者主观和客观睡眠质量，以及白细胞介素-6（IL-6）受体mRNA表达的影响。 方法 选取2022年3月—2024年2月太原市精神病医院收治的106例双相情感障碍患者，随机分为对照组和观察组，各53例。对照组接受丙戊酸镁治疗，观察组接受喹硫平联合丙戊酸镁治疗。比较两组的治疗效果及治疗前后睡眠质量和IL-6受体mRNA相对表达量。 结果 观察组治疗总有效率为90.6%，高于对照组的69.8%（P <0.05）。观察组治疗前后匹兹堡睡眠质量指数评分的差值大于对照组（P <0.05）。观察组治疗前后总睡眠时间、睡眠效率、睡眠潜伏期、REM潜伏期和觉醒次数的差值均大于对照组（P <0.05）。观察组治疗前后IL-6受体mRNA相对表达量的差值大于对照组（P <0.05）。 结论 喹硫平联合丙戊酸镁治疗能够显著提升双相情感障碍患者的主观和客观睡眠质量，并降低IL-6受体mRNA的表达，疗效优于单一丙戊酸镁治疗。

Abstract

Objective To investigate the effects of combined treatment with quetiapine and magnesium valproate on both subjective and objective sleep quality and interleukin-6 (IL-6) receptor mRNA expression in patients with bipolar disorder. Methods A total of 106 patients with bipolar disorder treated at Taiyuan Psychiatric Hospital from March 2022 to February 2024 were randomly divided into two groups, each with 53 cases. The control group received magnesium valproate treatment, while the observation group received a combination of quetiapine and magnesium valproate. The treatment outcomes, sleep quality, and IL-6 receptor mRNA expression levels were compared between the groups before and after treatment. Results The overall effective rate of treatment in the observation group was 90.6%, significantly higher than that in the control group (69.8%; P < 0.05). The observation group demonstrated a significantly greater reduction in Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) scores from baseline to post-treatment compared to the control group (P < 0.05). Furthermore, the changes in total sleep time, sleep efficiency, sleep latency, REM latency, and number of awakenings before and after treatment were all more pronounced in the observation group than in the control group (P < 0.05). Additionally, the changes in relative IL-6 receptor mRNA expression from pre- to post-treatment were greater in the observation group than in the control group (P < 0.05). Conclusion The combination of quetiapine and magnesium valproate significantly improves both subjective and objective sleep quality and reduces IL-6 receptor mRNA expression in patients with bipolar disorder, showing superior efficacy compared to treatment with magnesium valproate alone.

关键词

双相情感障碍 / 喹硫平 / 丙戊酸镁 / IL-6受体 / 睡眠质量

Key words

bipolar disorder / quetiapine / magnesium valproate / IL-6 receptor / sleep quality

双相情感障碍（bipolar disorder, BD）是一种复杂的精神疾病，特征为情感高涨（躁狂）和情感低落（抑郁）交替发作^[1]，对患者的生活质量造成严重影响。睡眠障碍在BD患者中普遍存在，既包括主观睡眠质量下降，也包括客观睡眠结构紊乱，这些睡眠问题不仅加重了疾病症状，还可能影响治疗效果^[2]。近年来研究发现，炎症因子在精神疾病中的作用逐渐受到关注。白细胞介素-6（Interleukin-6, IL-6）作为一种重要的炎性介质，其受体mRNA表达水平的变化可能与BD的病理机制有关^[3]。因此，探索针对IL-6受体mRNA表达的治疗方法，可能为BD的治疗提供新思路。喹硫平和丙戊酸镁是治疗BD的常用药物。喹硫平作为一种非典型抗精神病药物，具有良好的镇静和抗躁狂作用；丙戊酸镁作为一种情绪稳定剂，主要用于控制躁狂发作^[4-5]。本研究旨在探讨喹硫平联合丙戊酸镁治疗对BD患者主观和客观睡眠质量及IL-6受体mRNA表达的影响。

1 资料与方法

1.1　研究对象

本研究选取2022年3月—2024年2月太原市精神病医院收治的106例BD患者作为研究对象，经过随机分组均分为对照组和观察组，每组53例。其中，观察组男性28例，女性25例；年龄23～71岁，平均（45.32±9.15）岁；BD病程2～10个月，平均（6.87±2.45）个月；睡眠障碍病程1～5个月，平均（2.48±0.62）个月；躁狂30例，抑郁23例。对照组男性26例，女性27例；年龄25～72岁，平均（46.18±8.76）岁；BD病程2～11个月，平均（7.12±2.63）个月；睡眠障碍病程1～4个月，平均（2.51±0.57）个月；躁狂28例，抑郁25例。两组上述资料比较，经χ² / t 检验，差异均无统计学意义（P >0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审批通过（No：20220401），所有参与者签署知情同意书。

1.2　纳入与排除标准

1.2.1　纳入标准

①符合《精神障碍诊断与统计手册》第5版（DSM-5）^[6]中BD的诊断标准；②符合《国际睡眠质量分类》第3版^[7]中睡眠障碍的诊断标准；③入院前未接受过喹硫平或丙戊酸镁或同类型药物的临床治疗；④具有基本的阅读、理解、沟通能力。

1.2.2　排除标准

①患有其他精神疾病或重大器质性疾病；②对研究药物过敏；③有药物或酒精依赖问题；④不具备相关量表理解、填写能力。

1.3　方法

1.3.1　对照组

53例患者接受丙戊酸镁治疗。根据患者体重调整丙戊酸镁片（湖南湘中制药有限公司，国药准字H10890012，规格：0.1 g）的使用剂量，起始剂量为0.5 g，1次/d，根据疗效和耐受性调整至1 g剂量。

1.3.2　观察组

53例患者接受喹硫平联合丙戊酸镁治疗。丙戊酸镁的使用剂量同对照组，富马酸喹硫平片（英国阿斯利康制药，国药准字H20184089）起始剂量为50 mg，1次/d，根据疗效和耐受性调整剂量，最大400 mg/d。

1.3.3　治疗持续时间

研究周期为连续12周。

1.4　观察指标

1.4.1　临床疗效

治疗效果通过使用汉密尔顿抑郁量表-17（Hamilton depression rating scale-17, HAMD-17）^[8-9]和贝克-拉范森躁狂量表（Bech-Rafaelsen mania scale, BRMS）^[10]进行量化评估。显效：BRMS评分与HAMD评分较治疗前改善≥70%。有效：BRMS评分与HAMD评分较治疗前改善≥30%～<70%。无效：BRMS评分与HAMD评分较治疗前改善<30%。总有效率=（显效率＋有效率）/总样本数×100%。

1.4.2　主客观睡眠质量

主观睡眠质量的评价采用匹兹堡睡眠质量指数（pittsburgh sleep quality index, PSQI）^[11]。客观睡眠质量则通过多导睡眠图（Polysomnography, PSG）^[12]的相关参数进行评估，包括总睡眠时间、睡眠效率、睡眠潜伏期、快速眼动（rapid eye movement, REM）潜伏期及觉醒次数。

1.4.3　实时荧光定量聚合酶链反应（quantitative real-time polymerase chain reaction, qRT-PCR）检测IL-6受体mRNA表达

RT-qPCR仪（MX3005P）购自美国安捷伦公司产品，荧光定量PCR试剂盒（BL698A）购自安徽白鲨生物科技有限公司产品。反应条件：94 ℃预变性5 min，94 ℃变性30 s，65 ℃退火30 s， 72 ℃延伸10 s，共38个循环，72 ℃继续延伸10 min。IL-6受体正向引物序列：5´-CAAGCCTCCCAGTGCAAGAT-3´，反向引物序列：5´-ATTGCTGATGTCATAAGGGC-3´，引物长度均为20 bp。内参β-actin正向引物序列：5´-CATGTACGTTGCTATCCAGGC-3´，反向引物序列：5´-CTCCTTAATGTCACGCACGAT-3´，引物长度均为21 bp。采用2^-ΔΔCt法^[13]计算IL-6受体mRNA相对表达量。

1.5　统计学方法

数据分析采用SPSS 28.0统计软件。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，比较用t 检验；计数资料以构成比或率（%）表示，比较用χ ² 检验。P <0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1　两组治疗效果比较

对照组与观察组双相情感障碍患者治疗总有效率比较，经χ²检验，差异有统计学意义（χ² =5.938，P =0.015）；观察组高于对照组。见表1。

2.2　两组治疗前后主观睡眠质量的变化

对照组与观察组治疗前PSQI评分比较，经t 检验，差异无统计学意义（P >0.05）。对照组与观察组治疗后PSQI评分比较，经t 检验，差异有统计学意义（P <0.05）；观察组PSQI评分低于对照组。对照组治疗前与治疗后PSQI评分比较，经t 检验，差异有统计学意义（t =10.821，P =0.000）；观察组治疗前与治疗后PSQI评分比较，经t 检验，差异有统计学意义（t =30.312，P =0.000）；两组治疗后PSQI评分均降低。对照组与观察组治疗前后PSQI评分的差值比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；观察组治疗前后PSQI评分的差值大于对照组。见表2。

2.3　两组治疗前后客观睡眠质量的变化

对照组与观察组治疗前总睡眠时间、睡眠效率、睡眠潜伏期、REM潜伏期和觉醒次数比较，经t 检验，差异均无统计学意义（P >0.05）。对照组与观察组治疗后总睡眠时间、睡眠效率、睡眠潜伏期、REM潜伏期和觉醒次数比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；观察组总睡眠时间、睡眠效率均长于对照组，睡眠潜伏期、REM潜伏期和觉醒次数均低于对照组。对照组治疗前与治疗后总睡眠时间、睡眠效率、睡眠潜伏期、REM潜伏期和觉醒次数比较，经t 检验，差异均有统计学意义（t =-7.940、-58.129、97.661、8.837、32.947，均P =0.000）；观察组治疗前与治疗后总睡眠时间、睡眠效率、睡眠潜伏期、REM潜伏期和觉醒次数比较，经t 检验，差异均有统计学意义（t =-10.687、-52.743、137.904、14.475、48.327，均P =0.000）；两组治疗后总睡眠时间、睡眠效率均升高，睡眠潜伏期、REM潜伏期和觉醒次数均降低。对照组与观察组治疗前后总睡眠时间、睡眠效率、睡眠潜伏期、REM潜伏期和觉醒次数的差值比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；观察组治疗前后总睡眠时间、睡眠效率、睡眠潜伏期、REM潜伏期和觉醒次数的差值均大于对照组。见表3。

2.4　两组治疗前后IL-6受体mRNA相对表达量的变化

对照组与观察组治疗前IL-6受体mRNA相对表达量比较，经t 检验，差异无统计学意义（P >0.05）。对照组与观察组治疗后IL-6受体mRNA相对表达量比较，经t 检验，差异有统计学意义（P <0.05）；观察组IL-6受体mRNA相对表达量低于对照组。对照组治疗前与治疗后IL-6受体mRNA相对表达量比较，经t 检验，差异有统计学意义（t =36.964，P =0.000）；观察组治疗前与治疗后IL-6受体mRNA相对表达量比较，经t 检验，差异有统计学意义（t =24.867，P =0.000）；两组治疗后IL-6受体mRNA相对表达量均降低。对照组与观察组治疗前后IL-6受体mRNA相对表达量的差值比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；观察组治疗前后IL-6受体mRNA相对表达量的差值大于对照组。见表4。

3 讨论

BD是一种常见、严重且反复发作的疾病，对功能影响显著。疾病发作后，患有双相障碍的个体约20%的生活时间处于发作期，而约1/4的人每年会经历情绪发作^[14]。BD是导致残疾的主要原因之一，该类人群自杀风险是普通人群的20～30倍，有8%～19%患者最终自杀成功^[15-16]。

睡眠障碍在BD患者中极为常见。根据DSM，失眠和嗜睡症是双相抑郁症的特征。这些睡眠障碍持续到发作间期，高达70% BD患者报告失眠，25%患者在发作间期经历嗜睡症^[17]。睡眠障碍似乎在发作前加剧，在发作期间恶化^[18]。作为一种客观、非侵入性和低成本的方法，PSG被认为是研究睡眠大脑活动的宝贵工具，且目前仍然是睡眠评估的黄金标准^[19]。在接受治疗前，患者的PSG结果显示显著的变异性，具体体现在总睡眠时间、睡眠潜伏期及REM潜伏期的标准差较大。无论是观察组还是对照组，在药物治疗后，数据表明睡眠的稳定性有所增加，显著提高了睡眠质量。这一观察表明药物治疗可能对改善睡眠结构和减少睡眠参数的波动性发挥了积极作用。

IL-6等多种细胞因子可调节睡眠状态。IL-6水平升高与睡眠质量下降、躁郁症相似的睡眠结构变化有关。有研究表明，BD与IL-6水平升高有关，尤其是外周单核细胞中编码IL-6的mRNA表达升高^[20]。本研究表明，喹硫平联合丙戊酸镁治疗可降低IL-6受体mRNA的表达，从而改善睡眠结构。

丙戊酸镁中丙戊酸根和镁离子在治疗BD中都能起到一定的作用。丙戊酸（2-丙基戊酸酯）对多巴胺、γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid, GABA）和谷氨酸神经传递及细胞内信号传导有作用^[21]。镁是细胞内第二丰富的二价阳离子。这种元素主要位于细胞内，人体中99%镁都储存在细胞内。90%～95%细胞内镁与细胞内的各种分子结合，主要是三磷酸腺苷。镁是约600种酶促反应的辅助因子，在大脑中发挥多种作用。镁参与神经递质的突触前释放、神经递质受体的功能及神经元兴奋性的调节^[22]。镁在BD中发挥的重要作用是作用于中枢神经系统的兴奋和抑制系统水平。低浓度的镁导致新皮质切片中GABA活性降低，但也通过激活N-甲基-D-天冬氨酸受体而增强对谷氨酸的反应^[23]。大脑中谷氨酸合成过量及其兴奋作用与GABA能抑制系统活动之间的不平衡是BD讨论得较多的致病理论^[24]。

阻断中脑边缘系统中的多巴胺D2受体被认为是抗精神病药物效力的主要机制。喹硫平和其活性代谢物诺喹硫平均与D1和D2受体具有中等亲和力，其中喹硫平能够迅速从D2受体解离，这解释了需要高剂量喹硫平才能发挥其抗精神病作用的原因^[25]。在黑质纹状体和漏斗下垂体多巴胺通路中，5-羟色胺通过作用于5-羟色胺2A受体似乎扮演了抑制性调节剂的角色。喹硫平强烈拮抗5-羟色胺2A受体，从而促进了上述通路中的多巴胺释放，并因此减少了锥体外系副作用^[26]。

综上所述，喹硫平联合丙戊酸镁治疗显著提高了BD患者的治疗响应率，同时改善了患者的睡眠质量，并降低了炎症标志物的表达，显示出比单一丙戊酸镁治疗更优的疗效。这些发现为BD临床治疗提供了有价值的参考。

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基金资助

山西省自然科学基金青年项目(202303021222136)