腹腔镜下单侧输卵管开窗取胚术联合系膜注射甲氨蝶呤治疗输卵管妊娠的临床研究

Efficacy of laparoscopic unilateral salpingostomy combined with mesosalpinx injection of methotrexate in the treatment of tubal pregnancy

摘要

目的 评价腹腔镜下单侧输卵管开窗取胚术联合系膜注射甲氨蝶呤（MTX）治疗输卵管妊娠的效果，并探讨其对术后恢复和长期妊娠结果的影响。 方法 选取2019年3月—2024年3月在中国人民解放军联勤保障部队第九〇四医院及无锡市虹桥医院接受治疗的98例输卵管妊娠患者，将患者随机分为对照组（接受腹腔镜下单侧输卵管开窗取胚术）和试验组（接受腹腔镜下单侧输卵管开窗取胚术联合系膜注射MTX），每组49例。比较两组术后恢复状况［包块消失时间、血清β人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）水平恢复正常时间、月经恢复正常时间、住院时间］、β-hCG水平、输卵管通畅状况、血清水平［血管内皮生长因子（VEGF）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、胰岛素样生长因子结合蛋白-3（IGFBP-3）］、卵巢功能［促黄体生成素（LH）、抗苗勒管激素（AMH）、卵泡刺激素（FSH）、窦状卵泡数（AFC）］、妊娠状况的差异。 结果 试验组包块消失时间、β-hCG水平恢复正常时间、月经恢复正常时间和住院时间均短于对照组（P <0.05）。试验组术后3、7 d血清β-hCG下降率均低于对照组（P <0.05）。试验组输卵管通畅状况优于对照组（P <0.016）。试验组术后7 d血清VEGF、IGF-1、IGFBP-3水平均低于对照组（P <0.05）。试验组术前、术后7 d血清VEGF、IGF-1、IGFBP-3的差值均大于对照组（P <0.05）。试验组术后3个月LH、FSH水平均低于对照组，AMH水平、AFC均高于对照组（P <0.05）。试验组术前、术后3个月LH、AMH、FSH、AFC的差值均大于对照组（P <0.05）。试验组宫内妊娠率高于对照组（P <0.05）。 结论 腹腔镜下单侧输卵管开窗取胚术联合系膜注射MTX治疗输卵管妊娠不仅能加快术后恢复，降低血清β-hCG水平，提高输卵管通畅率，还可改善远期卵巢功能，提高妊娠率，是一种有效的治疗策略。

Abstract

Objective To evaluate the efficacy of laparoscopic unilateral salpingostomy combined with mesenteric injection of methotrexate (MTX) in treating tubal pregnancy, and to investigate its impact on postoperative recovery and long-term pregnancy outcomes. Methods Ninety-eight patients with tubal pregnancy treated at our hospitals between March 2019 and March 2024 were enrolled. Patients were randomised in a 1:1 ratio to either the control group (undergoing laparoscopic unilateral salpingostomy) or the experimental group (laparoscopic unilateral salpingostomy combined with mesenteric injection of MTX), with 49 patients in each group. Postoperative recovery between the two groups was compared, including mass resolution time, time to normalization of serum β-human chorionic gonadotropin (β-HCG), time to resumption of normal menstruation, and length of hospital stay. In addition, differences in β-HCG levels, tubal patency, serum biomarkers [vascular endothelial growth factor (VEGF), insulin-like growth factor-1 (IGF-1), and insulin-like growth factor-binding protein-3 (IGFBP-3) ], ovarian function [luteinizing hormone (LH), anti-Müllerian hormone (AMH), follicle-stimulating hormone (FSH), and antral follicle count (AFC) ], and pregnancy outcomes were evaluated. Results The mass resolution time, time to normalization of β-HCG, time to menstrual recovery, and length of hospital stay were all shorter in the experimental group than in the control group (P < 0.05). The decline rates of serum β-HCG at 3 and 7 days postoperatively were lower in the experimental group than in the control group (P < 0.05). Tubal patency was better in the experimental group than in the control group (P < 0.016). At 7 days postoperatively, serum levels of VEGF, IGF-1, and IGFBP-3 were lower in the experimental group than in the control group (P < 0.05), and the pre- to postoperative changes in these indicators were greater in the experimental group (P < 0.05). At 3 months postoperatively, LH and FSH levels were lower, whereas AMH levels and AFC were higher in the experimental group compared with the control group (P < 0.05). The changes in LH, AMH, FSH, and AFC from preoperative baseline to 3 months postoperatively were greater in the experimental group (P < 0.05). The intrauterine pregnancy rate was higher in the experimental group than in the control group (P < 0.05). Conclusion Laparoscopic unilateral salpingostomy combined with mesosalpinx injection of MTX for tubal pregnancy can accelerate postoperative recovery, reduce serum β-HCG levels, and improve tubal patency. It also enhances long-term ovarian function and increases pregnancy rates, representing an effective therapeutic strategy.

关键词

输卵管妊娠 / 腹腔镜手术 / MTX / 术后恢复 / 妊娠率

Key words

tubal pregnancy / laparoscopic surgery / mesenteric injection of methotrexate / postoperative recovery / pregnancy rate

输卵管妊娠（ectopic tubal pregnancy, ETP）是指受精卵在输卵管内着床和发育的一种异位妊娠^[1]，是孕早期女性发生急腹症的主要原因之一。临床上，输卵管妊娠患者常表现为下腹痛、阴道出血及晕厥等症状，严重时可导致输卵管破裂，引发腹腔内出血，威胁患者生命^[2]。目前，输卵管妊娠的治疗方法多样，包括药物治疗和手术治疗^[3]。甲氨蝶呤（Methotrexate, MTX）是一种抗代谢化疗药物，在输卵管妊娠的保守治疗中广泛应用，能够有效抑制胚胎生长。然而，单独使用MTX治疗也存在其局限性，主要体现在症状改善较慢且复发率相对较高^[4]。同时，腹腔镜技术是一种微创手术，近年来在妇科领域得到了广泛应用，特别是在异位妊娠治疗中显示出较高的安全性和有效性。腹腔镜手术结合MTX药物治疗可以促进患者术后恢复，减少并发症，但相关研究较为有限，尤其是其对妊娠结局的长期影响仍证据不足^[5]。因此，本研究旨在系统评价腹腔镜下单侧输卵管开窗取胚术联合系膜注射MTX的效果，并探索其对患者术后康复及妊娠结局的影响，以期为输卵管妊娠提供更有效的临床治疗策略。

1 资料与方法

1.1　一般资料

选取2019年3月—2024年3月在中国人民解放军联勤保障部队第九〇四医院及无锡市虹桥医院接受治疗的98例输卵管妊娠患者，将患者随机分为对照组（接受腹腔镜下单侧输卵管开窗取胚术）和试验组（接受腹腔镜下单侧输卵管开窗取胚术联合系膜注射MTX），各49例。对照组年龄25～37岁，平均（30.87±3.52）岁；体质量指数（body mass index, BMI）（23.58±1.63）kg/m²；停经时间（47.26±5.38）d；孕次（3.34±0.76）次。试验组年龄26～36岁，平均（29.92±3.48）岁；BMI（23.64±1.69）kg/m²；末次月经时间（46.21±5.42）d；孕次（3.25±0.79）次。两组上述资料比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P >0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核批准（20190211）。

1.2　纳入与排除标准

1.2.1　纳入标准

①符合输卵管妊娠的诊断标准^[6]；②年龄≤40岁；③超声检查未发现宫内孕囊，且附件区包块直径<4 cm；④未进行过任何形式的妊娠治疗；⑤自愿参与本研究并签署知情同意书。

1.2.2　排除标准

①有多次异位妊娠史；②输卵管妊娠并发重度出血或急腹症；③已接受甲氨蝶呤或其他免疫抑制剂治疗；④患有活动性感染；⑤参加过其他临床试验。

1.3　方法

对照组接受腹腔镜下单侧输卵管开窗取胚术。术前对患者进行全身评估，确认无手术禁忌证，同时进行术前禁食、禁水。患者在手术中采取仰卧位，进行全身麻醉并气管插管，确保手术过程中患者舒适且生命体征平稳。在脐周1 cm处切开，置入气腹针注入二氧化碳，创建适宜的手术视野和操作空间。通过脐部切口插入腹腔镜，并将患者调整至足高头低位以改善视野。根据术前影像及腹腔镜直视，精确定位输卵管妊娠的具体部位，在输卵管薄弱部位纵向切开并小心取出妊娠组织。术中对输卵管腔进行3～4次生理盐水冲洗，清除积血及残留组织，并进行电凝止血。试验组在完成电凝止血后，在输卵管附近系膜区注射甲氨蝶呤（山西普德药业有限公司，国药准字H20066518，规格：50 mg）30 mg，并在手术结束后缝合伤口。术后积极预防感染，同时进行疼痛管理，监测患者的恢复情况。两组患者均随访12个月。

1.4　观察指标

1.4.1　术后恢复状况

记录并比较两组包块消失、血清β人绒毛膜促性腺激素（β-human chorionic gonadotropin, β-hCG）水平恢复正常时间、月经恢复正常时间及住院时间。

1.4.2　血清β-hCG水平

于术前、术后3和7 d，收集患者晨起空腹静脉血液样本，使用全自动免疫分析仪（济南久祥生物技术有限公司，型号：BKI1100）检测两组血清β-hCG水平，并计算血清β-hCG下降率，血清β-hCG下降率 =（术后血清β-hCG － 术前β-hCG）/术前β-hCG×100%。

1.4.3　输卵管通畅状况

术后3个月，通过输卵管通液试验评估患者输卵管的通畅性。若通液无阻力且没有液体渗出或回流，判定为完全通畅；若通液遇到阻力但仍可观察到少量液体渗出和回流，判定为部分通畅；若通液遇到明显阻力并伴有明显的液体渗出和回流，判定为不通畅。

1.4.4　实验室指标

于术前、术后7 d，收集患者空腹静脉血5 mL。通过酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA）测定血清血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）、胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1, IGF-1）、胰岛素样生长因子结合蛋白-3（insulin-like growth factor binding protein-3, IGFBP-3）水平。所有试剂盒由上海晶抗生物工程有限公司提供。

1.4.5　卵巢功能

于术前、术后3个月的月经第3天，收集患者血清，通过电化学发光法测定血清促黄体生成素（luteinizing hormone, LH）、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone, FSH）水平，ELISA检测血清抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone, AMH）水平。采用荷兰飞利浦公司超声诊断仪（型号：ClearVue650）行经阴道超声检查，记录窦状卵泡计数（antral follicle count, AFC）。

1.4.6　妊娠状况

术后随访1年，记录宫内妊娠、异位妊娠、妊娠流产的状况。

1.5　统计学方法

数据分析采用SPSS 27.0统计软件。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，比较用t 检验；计数资料以构成比或率（%）表示，比较用χ²检验。P <0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1　两组术后恢复状况比较

试验组与对照组包块消失时间、血清β-hCG水平恢复至正常时间、月经恢复正常时间和住院时间比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；试验组包块消失时间、血清β-hCG水平恢复正常时间、月经恢复正常时间和住院时间均短于对照组。见表1。

2.2　两组血清β-hCG下降率比较

试验组与对照组术前血清β-hCG水平比较，经t 检验，差异无统计学意义（P >0.05）。试验组与对照组术后3、7 d血清β-hCG水平下降率比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；试验组术后3、7 d血清β-hCG下降率均低于对照组。见表2。

2.3　两组输卵管通畅状况比较

试验组与对照组输卵管通畅状况比较，经秩和检验，差异有统计学意义（Z =2.400，P =0.016）；试验组输卵管通畅状况优于对照组。见表3。

2.4　两组手术前后血清VEGF、IGF-1、IGFBP-3水平的变化

对照组与试验组术前血清VEGF、IGF-1、IGFBP-3水平比较，经t 检验，差异均无统计学意义（P >0.05）。对照组与试验组术后7 d血清VEGF、IGF-1、IGFBP-3水平比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；试验组术后7 d血清VEGF、IGF-1、IGFBP-3水平均低于对照组。对照组与试验组术前、术后7 d血清VEGF、IGF-1、IGFBP-3的差值比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；试验组术前、术后7 d血清VEGF、IGF-1、IGFBP-3的差值均大于对照组。见表4。

2.5　两组手术前后卵巢功能的变化

对照组与试验组术前LH、AMH、FSH水平及AFC比较，经t 检验，差异均无统计学意义（P >0.05）。对照组与试验组术后3个月LH、AMH、FSH水平及AFC比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；试验组术后3个月LH、FSH水平均低于对照组，AMH水平、AFC均高于对照组。对照组与试验组术前、术后3个月LH、AMH、FSH、AFC的差值比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；试验组术前、术后3个月LH、AMH、FSH、AFC的差值均大于对照组。见表5。

2.6　两组妊娠状况比较

试验组与对照组宫内妊娠率比较，经χ²检验，差异有统计学意义（P <0.05），试验组宫内妊娠率较高。两组异位妊娠率和妊娠生化流产率比较，经χ²检验，差异均无统计学意义（P >0.05）。见表6。

3 讨论

输卵管妊娠是妊娠早期常见的并发症之一，表现为受精卵在输卵管内着床^[7-9]。该情况可能导致输卵管破裂，需行紧急手术，病情严重患者可能影响其生育能力，因此治疗方法的选择尤为关键^[10-12]。目前，输卵管妊娠的治疗方法主要包括药物治疗和手术干预^[13-15]。其中，MTX通过抑制细胞增殖，可阻止胚胎进一步生长^[16]。但是，单独MTX治疗并非总能成功，部分患者可能需要联合手术干预^[17-20]。在手术治疗方面，腹腔镜技术因其微创、快速恢复等优势，在临床上广泛应用于输卵管妊娠^[21-22]。腹腔镜手术不仅可以精确移除异位妊娠组织，而且能最大程度地保护生殖器官，保留其生育能力^[23-24]。

在探讨任何医学治疗效果时，了解治疗方法对疾病恢复的具体影响是至关重要的。本研究结果显示，试验组包块消失时间、β-hCG水平恢复正常时间、月经恢复正常时间及住院时间均短于对照组，提示联合治疗不仅能够加速妊娠组织的清除，还能促进患者术后的全面恢复。试验组术后恢复时间显著缩短，说明联合治疗可帮助患者更快恢复至正常生理状态。β-hCG水平下降速度反映了治疗的高效性，术后短期内β-hCG迅速恢复至正常水平，进一步证明了MTX局部注射在快速清除异位妊娠组织及恢复内分泌功能方面具有一定作用。试验组术后3、7 d血清β-hCG水平下降率均低于对照组，表明MTX联合治疗对β-hCG水平的影响与传统手术治疗有所不同。MTX通过抑制胚胎组织的增殖和减少β-hCG的分泌，导致血清β-hCG下降速率较慢。相比于仅通过手术清除妊娠组织的对照组，试验组通过结合MTX治疗，不仅清除了妊娠组织，还通过药物干预调节局部炎症反应，延缓了β-hCG水平的快速下降。这种较慢的下降过程可能减少了术后不适和并发症的发生风险，有助于患者病情平稳地恢复。虽然β-hCG下降较慢，但这一治疗策略在提高术后安全性和缓解症状方面具有优势。试验组术后3个月的输卵管通畅率高于对照组，此结果表明联合治疗对输卵管功能恢复具有积极影响。输卵管通畅性是影响女性生育能力的关键因素，而试验组通过腹腔镜手术联合系膜注射MTX治疗显著提高了输卵管的通畅性。腹腔镜手术减少了对输卵管的创伤，而MTX通过抑制妊娠组织增生和血管生成，帮助输卵管恢复通畅。这表明试验组治疗不仅能够有效清除异位妊娠组织，还能保护输卵管功能，促进患者恢复其生育能力。试验组术后7 d血清VEGF、IGF-1、IGFBP-3水平均显著低于对照组，提示联合治疗能够有效抑制妊娠组织血管生成、胚胎生长及修复。VEGF是血管生成的重要因子，IGF-1与胚胎生长密切相关，IGFBP-3则参与调节IGF-1的生物学功能。上述生物标志物在试验组中显著下降，表明通过局部注射MTX可有效抑制妊娠组织生长、血管生成及胚胎发育，从而加速了异位妊娠的清除过程。此结果进一步表明，腹腔镜手术联合MTX能更彻底地清除妊娠组织、减少血管生成和加速修复过程，同时减轻术后炎症反应，并促进术后恢复。卵巢功能方面，试验组术后3个月LH、FSH水平显著低于对照组，AMH水平、AFC显著高于对照组，表明联合治疗能更好地保护卵巢功能。LH和FSH是反映卵巢功能的关键激素，试验组LH和FSH水平较低表明治疗能够减少卵巢的过度刺激，避免卵巢功能的衰退。AMH水平和AFC升高则表明卵巢储备功能得到了更好的保留。腹腔镜手术联合系膜注射MTX治疗通过减少对卵巢的损伤及过度刺激，保护了卵巢功能，从而提高了患者的生育能力。袁琼等^[25]研究表明腹腔镜单侧输卵管开窗取胚术联合甲氨蝶呤治疗，能有效促进输卵管妊娠患者卵巢功能恢复。从妊娠状况来看，试验组在术后12个月内宫内妊娠率显著高于对照组。这不仅说明了联合治疗在即刻治疗效果上的优势，也展示了其在改善患者长期生殖健康方面的重要价值。

综上所述，腹腔镜下单侧输卵管开窗取胚术联合系膜注射MTX治疗输卵管妊娠，在术后恢复、降低β-hCG水平、保持输卵管通畅、保护卵巢功能、提高妊娠率方面均具有明显优势，为临床提供了一种有效的治疗策略。

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基金资助

江苏省重点研发计划(BE2023734)