CA125、CA199、HE4水平联合检测对子宫内膜异位症的诊断及预后评估价值

Diagnostic and prognostic value of combined detection of CA125, CA199 and HE4 in endometriosis

摘要

目的 分析糖类抗原125（CA125）、糖类抗原199（CA199）及人附睾上皮分泌蛋白4（HE4）水平对子宫内膜异位症（EMs）的诊断和预后评估价值。 方法 选取2021年2月—2024年3月在连云港第二人民医院接受检查的122例EMs患者（EMs组）和92例非EMs患者（非EMs组）。比较EMs组与非EMs组临床资料、不同EMs分期患者的CA125、CA199、HE4水平；进行多因素逐步Logistic回归分析，并绘制受试者工作特征（ROC）曲线；比较预后良好组与预后不良组HE4、CA125、CA199水平。 结果 EMs组CA125、CA199、HE4、NLR、Fib水平均高于非EMs组（P 0.05）。EMs Ⅳ期HE4、CA125、CA199水平均高于Ⅲ期、Ⅱ期、Ⅰ期（P 0.05）。多因素逐步Logistic回归分析结果显示：CA125水平高［O^R=1.103（95% CI：1.052，1.156）］、CA199水平高［O^R=1.270（95% CI：1.141，1.413）］、HE4水平高［O^R=1.157（95% CI：1.081，1.239）］、NLR水平高［O^R=1.352（95% CI：1.174，1.558）］、Fib水平高［O^R=1.908（95% CI：1.371，2.656）］均为发生EMs的危险因素（P 0.05）。ROC曲线结果表明：CA125、CA199、HE4联合检测诊断EMs的AUC为0.893，敏感性为89.3%（95% CI：0.825，0.942），特异性为88.0%（95% CI：0.796，0.939）。预后不良组HE4、CA125、CA199水平均高于预后良好组（P 0.05）。 结论 CA125、CA199、HE4与EMs患者临床分期相关，三者联合检测EMs诊断效能更高，且CA125、CA199、HE4与EMs患者预后不良有关。

Abstract

Objective To analyze the diagnostic and prognostic value of carbohydrate antigen 125 (CA125), CA199 and human epididymis protein 4 (HE4) levels in endometriosis (EMs). Methods A total of 122 patients with EMs (EMs group) and 92 patients without EMs (non-EMs group) who underwent examination at Lianyungang Second People's Hospital between February 2021 and March 2024 were selected. Clinical data were compared between the EMs group and the non-EMs group, and levels of CA125, CA199 and HE4 were compared among EMs patients at different stages. The multivariable stepwise logistic regression analysis was performed, and the receiver operating characteristic (ROC) curves were plotted. The levels of HE4, CA125 and CA199 were compared between the favorable-prognosis group and the poor-prognosis group. Results The levels of CA125, CA199, HE4, NLR and Fib in the EMs group were all higher than those in the non-EMs group (P 0.05). The levels of HE4, CA125 and CA199 in stage IV EMs were all higher than those in stages III, II and I EMs (P 0.05). Results of multivariable stepwise logistic regression analysis showed that high levels of CA125 [O^R = 1.103 (95% CI: 1.052, 1.156) ], CA199 [O^R = 1.270 (95% CI: 1.141, 1.413) ], HE4 [O^R = 1.157 (95% CI: 1.081, 1.239) ], NLR [O^R = 1.352 (95% CI: 1.174, 1.558) ] and Fib [O^R = 1.908 (95% CI: 1.371, 2.656) ] were all risk factors for the development of EMs (P 0.05). The ROC curve analysis indicated that the area under the curve (AUC) of the combined detection of CA125, CA199, and HE4 for diagnosing EMs was 0.893, with a sensitivity of 89.3% (95% CI: 0.825, 0.942) and a specificity of 88.0% (95% CI: 0.796, 0.939). The levels of HE4, CA125 and CA199 were higher in the poor-prognosis group than in the favorable-prognosis group (P 0.05). Conclusion CA125, CA199 and HE4 are associated with the clinical stage of patients with EMs. The combined detection of these three markers demonstrates higher diagnostic performance for Ems, and they are related to the poor prognosis in patients with EMs.

Graphical abstract

关键词

子宫内膜异位症 / 糖类抗原125 / 糖类抗原199 / 人附睾上皮分泌蛋白4

Key words

endometriosis / carbohydrate antigen 125 / carbohydrate antigen 199 / human epididymal secretory protein 4

子宫内膜异位症（Endometriosis, EMs）是临床常见的慢性妇科疾病，在育龄期女性中的发生率为5%～10%^[1]。其典型临床症状包括慢性盆腔疼痛、痛经、性交痛及排便痛等，部分患者伴有月经初潮提前、月经周期缩短或月经持续时间延长等症状，严重影响育龄期女性身心健康和生活质量^[2]。EMs临床症状与某些妇科疾病症状相似，导致早期诊断存在一定难度^[3]。因此，寻找可靠、有效的诊断标志物是临床研究的重点。糖类抗原125（carbohydrate antigen 125, CA125）广泛应用于卵巢癌的辅助诊断。研究表明，CA125水平亦在EMs患者中显著升高，可用于预测疗效及疾病复发^[4]。糖类抗原199（carbohydrate antigen 199, CA199）通常用于胰腺癌的辅助诊断，但在某些妇科疾病中的水平变化也日益受到关注^[5]。人附睾上皮分泌蛋白4（human epididymis protein 4, HE4）最初被认为是卵巢癌的特异性标志物，但后续研究发现，其在EMs患者中也显著升高^[6]。基于此，本研究通过回顾性分析，探究CA125、CA199、HE4水平在EMs早期诊断中的应用价值及对预后的影响，为EMs临床早期诊断和治疗提供有力依据。

1 资料与方法

1.1　临床资料

选取2021年2月—2024年3月在连云港第二人民医院接受检查的122例EMs患者（EMs组）和92例非EMs患者（非EMs组）。本研究经医院医学伦理委员会审核批准（2021K009）。

1.2　纳入与排除标准

1.2.1　纳入标准

①符合《子宫内膜异位症诊治指南》^[7]中EMs的诊断标准，经实验室、影像学、腹腔镜及术中病理组织学检查确诊；②年龄≥18岁；③精神状态、认知功能正常；④知晓此次研究，并签署知情同意书。

1.2.2　排除标准

①合并严重肝、肾功能不全；②合并凝血功能障碍、自身免疫性疾病；③合并代谢性疾病；④妊娠期或哺乳期女性；⑤合并其他妇科疾病；⑥合并其他恶性肿瘤；⑦近6个月内接受过激素类药物治疗。

1.3　方法

1.3.1　一般资料收集

入院时，收集患者一般资料，包括年龄、体质量指数（body mass index, BMI）、月经量、婚姻状况、月经周期、痛经史、中性粒细胞/淋巴细胞（neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR）、白细胞计数（white blood cell count, WBC）、孕次、产次等。

1.3.2　CA125、CA199、HE4、纤维蛋白原（Fibrinogen, Fib）水平检测

入院时，抽取患者空腹静脉血3 mL，3 000 r/min离心10 min。通过电化学发光免疫分析仪检测CA125、CA199水平，试剂盒由上海西塘生物科技有限公司提供，批次分别为：XT20210108、XT20200216。通过酶联免疫吸附试验检测HE4水平，试剂盒由武汉菲恩生物科技有限公司提供，批次：FN20210215。通过日本希森美康公司CA700型全自动凝血分析仪及配套试剂盒检测Fib，希森美康生物科技（无锡）有限公司配套试剂盒批次：SYSMEX20210120。

1.3.3　EMs分期

根据美国生殖医学协会EMs分期系统^[8]将患者分为Ⅰ期（45例）、Ⅱ期（36例）、Ⅲ期（29例）、Ⅳ期（12例）。

1.3.4　预后状况

对EMs患者进行腹腔镜手术治疗。所有患者术后随访1年，每6个月复查盆腔B超，若患者痛经症状消失后再次出现，且B超检查结果提示有EMs，则判定为复发。根据是否复发分为预后良好组和预后不良组^[9]。

1.4　统计学方法

数据分析采用SPSS 24.0统计软件。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，比较用t 检验或方差分析；两两比较用LSD-t 检验；计数资料以构成比或率（%）表示，比较用χ²检验；影响因素分析采用多因素逐步Logistic回归模型；绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线。P 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1　EMs组与非EMs组临床资料比较

EMs组与非EMs组年龄、BMI、月经量、婚姻状况构成、月经周期、痛经史率、WBC水平、孕次和产次比较，经t /χ²检验，差异均无统计学意义（P 0.05）。EMs组与非EMs组CA125、CA199、HE4、NLR、Fib水平比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P 0.05）；EMs组CA125、CA199、HE4、NLR、Fib水平均高于非EMs组。见表1。

2.2　不同EMs分期患者CA125、CA199、HE4水平比较

EMs Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期及Ⅳ期CA125、CA199、HE4水平比较，经方差分析，差异均有统计学意义（P 0.05）；EMs Ⅳ期HE4、CA125、CA199水平均高于Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期。见表2。

2.3　影响EMs发生的多因素逐步Logistic回归分析

以是否发生EMs（否=0，是=1）为因变量，CA125、CA199、HE4、NLR和Fib水平（均为实测值）为自变量，进行多因素逐步Logistic回归分析（引入水准α=0.05，排除水准α=0.10），结果显示：CA125水平高[O^R = 1.103（95% CI：1.052，1.156）]、CA199水平高[O^R = 1.270（95% CI：1.141，1.413）]、HE4水平高[O^R = 1.157（95% CI：1.081，1.239）]、NLR水平高[O^R = 1.352（95% CI：1.174，1.558）]、Fib水平高[O^R = 1.908（95% CI：1.371，2.656）]均为发生EMs的危险因素（P 0.05）。见表3。

2.4　CA125、CA199、HE4水平及三者联合检测对EMs的诊断效能

ROC曲线结果表明：CA125单独检测诊断EMs的AUC为0.685（95% CI：0.614，0.757），敏感性为68.0%（95% CI：0.590，0.762），特异性为67.4%（95% CI：0.568，0.768）；CA199单独检测诊断EMs的AUC为0.691（95% CI：0.621，0.762），敏感性为69.7%（95% CI：0.607，0.777），特异性为54.3%（95% CI：0.436，0.648）；HE4单独检测诊断EMs的AUC为0.674（95% CI：0.603，0.746），敏感性为63.1%（95% CI：0.539，0.717），特异性为56.5%（95% CI：0.458，0.668）；三者联合检测诊断EMs的AUC为0.893（95% CI：0.849，0.937），敏感性为89.3%（95% CI：0.825，0.942），特异性为88.0%（95% CI：0.796，0.939）。见表4和图1。

2.5　预后不良组与预后良好组CA125、CA199、HE4水平比较

预后不良组与预后良好组CA125、CA199、HE4水平比较，经t检验，差异均有统计学意义（P 0.05）；预后不良组HE4、CA125、CA199水平均高于预后良好组。见表5。

3 讨论

EMs是育龄女性中常见且多发的疾病，其病变部位广泛、形态多样，并表现出一些恶性肿瘤的生物学特性，如远处转移、侵袭及种植等。EMs不仅会引起月经异常、痛经、慢性盆腔疼痛等症状，还可能导致异位结节形成及不孕，对患者的健康和生活造成严重的负面影响^[10-12]。因此，早期诊断对及时采取有效的治疗措施，减轻患者的痛苦及改善预后具有重要意义。

CA125是一种主要由分泌期子宫内膜细胞产生的肿瘤相关高分子糖蛋白，广泛分布于胸膜、腹膜、心包膜和子宫内膜，在临床检测中应用广泛^[13]。CA199亦是一种糖蛋白标志物，通常用于消化系统肿瘤的辅助诊断，但在某些炎症性疾病（如EMs）中，其水平也会升高^[15]。HE4是一种新型的卵巢癌特异性肿瘤相关标志物，具有较高的特异性和敏感性，是卵巢癌早期诊断的重要指标之一^[14]。本研究结果表明，EMs Ⅳ期患者CA125、CA199、HE4水平均高于Ⅲ期、Ⅱ期及Ⅰ期，表明随着疾病的进展，上述标志物水平逐渐升高，能够在一定程度上反映疾病的严重程度和进展状态。因此，监测这些标志物水平，有助于有效地评估EMs患者的疾病分期。

本研究经多因素逐步Logistic回归分析结果表明，CA125、CA199、HE4、NLR、Fib是影响EMs发生的危险因素。CA125水平升高反映了子宫内膜组织在腹腔内的异常种植及由此导致的炎症反应，该炎症反应可能导致局部组织损伤和修复，从而促进EMs的发展^[16]。CA199通常在胆管和胰腺细胞中表达。在EMs患者中，CA199水平升高可能与慢性炎症及免疫反应有关。研究表明，CA199可能参与炎症细胞的趋化和活化，在EMs的发生、发展中发挥重要作用^[17]。HE4主要在卵巢组织中表达，在EMs患者中，其水平升高可能与卵巢功能异常有关^[18]。HE4水平升高可能反映了卵巢组织在EMs中的病理变化，包括卵巢囊肿形成和卵巢组织损伤。NLR是反映机体炎症状态的重要指标。EMs患者NLR升高提示存在系统性炎症，该炎症反应可能与EMs的发病机制关系密切，可能与炎症细胞浸润和活化促进子宫内膜组织在腹腔内的种植和生长有关^[19]。Fib在凝血中发挥关键作用，EMs患者Fib水平升高可能与局部组织的炎症反应和纤维化过程有关。其次，Fib水平升高可导致腹腔内纤维粘连，从而为EMs的发生、发展提供适宜的微环境。

本研究中ROC曲线分析结果表明，CA125、CA199、HE4三者联合检测诊断EMs的AUC为0.893，提示联合检测的诊断效能较高。HE4主要在女性生殖道上皮细胞中表达，其在EMs患者血清中浓度显著升高，可能与异位内膜组织的生长与代谢有关^[20]。因此，HE4可作为反映EMs存在的潜在生物标志物。CA125水平升高可能与EMs引起的腹腔炎症反应有关。异位内膜组织在腹腔内生长时，可刺激腹膜产生CA125，从而使其血清浓度升高^[21]。EMs患者CA199水平升高可能与异位内膜组织引起的局部炎症反应和组织损伤有关^[22]。因此，联合检测上述3种标志物，已综合考虑影响EMs发生、发展的不同作用机制，从而提高诊断准确性，为临床医生提供更有效的诊断工具，并为患者制订个体化治疗方案提供依据。

谢贝贝等^[23]研究指出，244例EMs患者中，复发患者占15.16%，低于本研究中观察到的复发率，该差异可能与纳入样本量、随访时间等因素有关。HE4作为一种新型的肿瘤标志物，其水平升高可反映异位内膜细胞的异常增殖与代谢活动。随着病情进展，异位内膜组织对周围正常组织的侵袭和破坏加剧，促使机体分泌更多的HE4。EMs患者的异位内膜组织刺激腹膜产生炎症反应持续存在且不断加重，导致血清CA125水平持续升高，因而其水平与预后不良紧密相关^[24]。CA199水平升高与异位内膜组织引起的局部炎症反应和组织损伤有关。随着疾病的进展，局部组织损伤不断地累积，炎症难以有效控制，导致CA199水平持续升高，与预后不良呈正相关^[25]。可见，监测上述指标的水平变化，能够精准地判断患者病情的发展趋势，以改善预后。

综上所述，CA125、CA199、HE4水平与EMs患者临床分期有关，三者联合检测对EMs具有更高的诊断效能，且CA125、CA199、HE4水平与EMs患者预后不良关系密切。然而，本研究为单中心研究，样本量有限，随访时间仅1年，结果的外推性及对远期预后的评估存在一定局限，且未结合影像学等多维度指标分析。后续可开展多中心、大样本的前瞻性研究，延长随访时间，结合血清标志物与影像学、临床评分等指标构建联合评估模型。同时，深入探究相关标志物在EMs发生、发展中的分子机制，为EMs的精准诊断和治疗提供更充分的依据。

参考文献

[1] RETIS-RESENDIZ A M, GÓMEZ-SUÁREZ S K, GARCÍA-GÓMEZ E, et al. Molecular basis of impaired decidualization in the eutopic endometrium of endometriosis patients[J]. Cells, 2025, 14(5): 326.

[2] 李婉, 缑良芝. 己酮可可碱辅助治疗对子宫内膜异位症患者血液流变学指标和炎症因子水平的影响[J]. 中国现代医学杂志, 2025, 35(8): 7-11.

[3] BRETON Z, GOUESBET S, INDERSIE E, et al. Endometriosis diagnostic delay and its correlates: results from the ComPaRe-endometriosis cohort[J]. J Womens Health (Larchmt), 2026, 35(2): 172-188.

[4] 蒋小冬. MRI联合肿瘤标志物对卵巢癌的诊断价值分析[J]. 中国CT和MRI杂志, 2023, 21(8): 129-131.

[5] XU F D, XU Y, QIU J P. Serum CA125, CA199, estradiol, FSH, IL-6, TNF-a in endometriosis after administration of Tripterygium wilfordii glycosides[J]. J Med Biochem, 2025, 44(4): 770-775.

[6] 郎景和, 崔恒, 戴毅, 2015年子宫内膜异位症的诊治指南专家解读[J]. 中华妇产科杂志, 2017, 52(12): 857-861.

[7] 中国医师协会妇产科医师分会,中华医学会妇产科学分会子宫内膜异位症协作组. 子宫内膜异位症诊治指南(第三版)[J]. 中华妇产科杂志, 2021, 56(12): 812-824.

[8] American Society for Reproductive Medicine, Society for Assisted Reproductive Technology Registry. Assisted reproductive technology in the United States: 1999 results generated from the American Society for Reproductive Medicine/Society for Assisted Reproductive Technology Registry[J]. Fertil Steril, 2002, 78(5): 918-31.

[9] 刘佳, 张燕, 陈少丽. 子宫内膜异位症患者miR-429与HIF-1α、VEGF水平和临床分期的相关性及其诊断效能[J]. 广东医学, 2023, 44(11): 1435-1439.

[10] COUTURIER K, NELSON A R, BURNS K, et al. EMS non-transport of low-risk COVID-19 patients[J]. Prehosp Emerg Care, 2023, 27(3): 310-314.

[11] KAMRUJJAMAN M D, DEMETRIOU C, CUARTAS ÁLVAREZ T, et al. The role of social work for emergency medical services (EMS): a systematic review[J]. Prehosp Disaster Med, 2023, 38(5): 628-635.

[12] ZHANG M H, CHENG S S, JIN Y, et al. Roles of CA125 in diagnosis, prediction, and oncogenesis of ovarian cancer[J]. Biochim Biophys Acta Rev Cancer, 2021, 1875(2): 188503.

[13] MAIS V, FAIS M L, PEIRETTI M, et al. HE4 tissue expression as a putative prognostic marker in low-risk/low-grade endometrioid endometrial cancer: a review[J]. Curr Oncol, 2022, 29(11): 8540-8555.

[14] DING Q, SUN Y B, ZHANG J G, et al. Utility and specificity of plasma heat shock protein 90 alpha, CEA, and CA199 as the diagnostic test in colorectal cancer liver metastasis[J]. J Gastrointest Oncol, 2022, 13(5): 2497-2504.

[15] 韩梅, 马明杰, 连俊, 血清AFP、CEA、CA199、CA125、HE4联合检测在卵巢癌诊断中的应用价值[J]. 河北医药, 2022, 44(1): 76-78.

[16] 张安能, 杨慧健, 孙宏超. E-cadherin、CA199及HE4在子宫内膜异位症患者血清中的表达及与自身抗体的相关性[J]. 中国医药导刊, 2021, 23(9): 647-652.

[17] 周冬梅, 汤云仙, 冯冠男, CA125、CA199及HE4联合检测对卵巢子宫内膜异位囊肿破裂的诊断[J]. 中南民族大学学报(自然科学版), 2022, 41(5): 542-546.

[18] MIKAMI M, TANABE K, IMANISHI T, et al. Comprehensive serum glycopeptide spectra analysis to identify early-stage epithelial ovarian cancer[J]. Sci Rep, 2024, 14(1): 20000.

[19] 钱燕, 晋茂生, 叶国柳. 血清CA125、hs-CRP及NLR与盆腔子宫内膜异位症分期的相关性及对其诊断的预测价值[J]. 中国医药导报, 2022, 19(35): 84-87.

[20] 鲍映雪, 杨雁麟. 腹腔镜治疗早期子宫内膜癌及对血清CA125 CA199及人附睾蛋白E4的影响[J]. 中国妇幼保健, 2022, 37(8): 1532-1535.

[21] 王娜, 郭云峰, 宋立芹, HE4、CA125及CA199在鉴别子宫内膜癌肌层浸润深度及病理分期中的临床应用价值[J]. 重庆医科大学学报, 2022, 47(10): 1220-1225.

[22] ZHONG X L, LU W H, ZHANG Q, et al. Dynamics of conventional metabolic indices in relation to endometriosis severity: a retrospective analysis[J]. Int J Gen Med, 2025, 18: 5183-5193.

[23] 谢贝贝, 程仁英, 汪永胜, NLRP1、NLRP3、Caspase-1在子宫内膜异位症中的表达及对预后复发的影响[J]. 中国妇幼健康研究, 2024, 35(11): 50-60.

[24] 李军鹏, 丰为, 陈燕, 孕三烯酮与亮丙瑞林联合治疗子宫内膜异位症疗效及对性激素、炎症指标及外周血CA125、EMAb、AMH水平的影响[J]. 实用医学杂志, 2026, 42(2): 230-235.

[25] 李慧, 张帆, 刘春节. 彩超联合血清HE4、CA125、CA199检测用于诊断子宫内膜癌的临床应用分析[J]. 贵州医药, 2025, 49(5): 765-767.

基金资助

江苏省自然科学基金(BK20241131)