术前血清CRLF1、PD-1水平与胃癌临床分期和术后复发的关系

Associations of preoperative serum CRLF1 and PD-1 levels with clinical stages and postoperative recurrence in gastric cancer

摘要

目的 探讨胃癌患者术前血清细胞因子受体样因子1（CRLF1）、程序性死亡受体1（PD-1）水平与临床分期和术后复发的关系。 方法 选取2021年1月—2023年12月邯郸市第一医院收治的胃癌患者98例。根据临床分期分为Ⅰ、Ⅱ期组（45例）和Ⅲ、Ⅳ期组（53例）；根据术后随访2年复发情况分为未复发组（59例）和复发组（39例）。比较各组间术前血清CRLF1、PD-1水平及临床资料，一般Logistic回归分析胃癌术后复发的影响因素，绘制受试者工作特征（ROC）曲线。 结果 Ⅲ、Ⅳ期组血清CRLF1水平低于Ⅰ、Ⅱ期组，血清PD-1水平高于Ⅰ、Ⅱ期组（P 0.05）。复发组与未复发组性别构成、年龄、体质量指数、肿瘤部位构成、肿瘤最大直径、吸烟史、饮酒史、病理类型构成和术后辅助化疗率比较，差异均无统计学意义（P 0.05）。复发组分化程度为低分化占比、淋巴结转移率、远处转移率和TNM分期为Ⅲ、Ⅳ期占比均高于未复发组（P 0.05）；复发组血清CRLF1水平低于未复发组，血清PD-1水平高于未复发组（P 0.05）。多因素一般Logistic回归分析结果：血清PD-1水平高［O^R=1.010（95% CI：1.004，1.016）］和TNM为Ⅲ、Ⅳ期［O^R=28.258（95% CI：5.427，147.133）］均为胃癌术后复发的危险因素（P 0.05），血清CRLF1水平高［O^R=0.016（95% CI：0.002，0.114）］为胃癌术后复发的保护因素（P 0.05）。ROC曲线分析显示：CRLF1、PD-1、TNM分期联合预测胃癌复发的曲线下面积为0.914（95% CI：0.858，0.970），敏感性为89.7%（95% CI：0.758，0.971），特异性为88.1%（95% CI：0.771，0.951）。 结论 胃癌患者术前血清CRLF1水平降低、PD-1水平升高，与更晚的临床分期及更高的术后复发风险有关，CRLF1、PD-1检测联合TNM分期对胃癌术后复发的预测能力较好。

Abstract

Objective To evaluate the associations of preoperative serum levels of cytokine receptor-like factor 1 (CRLF1) and programmed death-1 (PD-1) with clinical stages and postoperative recurrence in patients with gastric cancer. Methods A cohort of 98 gastric cancer patients treated at our hospital from January 2021 to December 2023 was included. Patients were stratified into the stage Ⅰ-Ⅱ group (n = 45) and the stage Ⅲ-Ⅳ group (n = 53) on the basis of clinical stage. Furthermore, based on a 2-year follow-up for recurrence, they were classified as having no recurrence (recurrence group, n = 59) or confirmed recurrence (non-recurrence group, n = 39). Preoperative serum CRLF1 and PD-1 levels, and clinical data were compared among the groups. Logistic regression analysis was used to determine the influencing factors for postoperative recurrence in gastric cancer, and receiver operating characteristic (ROC) curves were plotted. Results Comparison of serum CRLF1 and PD-1 levels between the stage Ⅲ-Ⅳ group and the stage Ⅰ-Ⅱ group showed statistically significant differences (P 0.05), where the stage Ⅲ-Ⅳ group had lower serum CRLF1 levels and higher serum PD-1 levels than the stage Ⅰ-Ⅱ group. No statistically significant differences were observed between the recurrence group and the non-recurrence group in terms of sex distribution, age, body mass index (BMI), tumor location composition, maximum tumor diameter, smoking history, alcohol consumption history, pathological type composition, or the rate of postoperative adjuvant chemotherapy (P 0.05). Statistically significant differences were found between the recurrence group and the non-recurrence group in differentiation grade composition, lymph node metastasis rate, distant metastasis rate, and TNM stage composition (P 0.05), where the recurrence group had higher proportions of poorly-differentiated tumors, lymph node metastasis, distant metastasis, and TNM stage Ⅲ-Ⅳ tumors compared with the non-recurrence group. Comparison of serum CRLF1 and PD-1 levels between the recurrence group and the non-recurrence group showed statistically significant differences (P 0.05), where the recurrence group had lower serum CRLF1 levels and higher serum PD-1 levels than the non-recurrence group. High serum PD-1 levels [OR = 1.010 (95% CI: 1.004, 1.016)] and TNM stage Ⅲ-Ⅳ tumors [OR = 28.258 (95% CI: 5.427, 147.133)] were risk factors for postoperative recurrence of gastric cancer (P 0.05), while high serum CRLF1 levels [OR = 0.016 (95% CI: 0.002, 0.114)] were a protective factor against postoperative recurrence (P 0.05). The area under the curve (AUC) of CRLF1 for predicting postoperative recurrence in gastric cancer was 0.768 (95% CI: 0.674, 0.862), with a sensitivity of 89.7% (95% CI: 0.758, 0.971) and a specificity of 55.9% (95% CI: 0.424, 0.688). The AUC of CRLF1 combined with PD-1 was 0.825 (95% CI: 0.742, 0.907), with a sensitivity of 97.4% (95% CI: 0.865, 0.999) and a specificity of 61.0% (95% CI: 0.474, 0.735). The AUC of the combination of CRLF1, PD-1, and TNM stages was 0.914 (95% CI: 0.858, 0.970), with a sensitivity of 89.7% (95% CI: 0.758, 0.971) and a specificity of 88.1% (95% CI: 0.771, 0.951). Conclusion Decreased preoperative serum CRLF1 levels and increased PD-1 levels in gastric cancer patients are associated with more advanced clinical stages and a higher risk of postoperative recurrence. The combination of CRLF1 and PD-1 detection with TNM staging has high clinical value for predicting postoperative recurrence in gastric cancer.

Graphical abstract

关键词

胃癌 / 细胞因子受体样因子1 / 程序性死亡受体1 / TNM分期 / 术后复发

Key words

gastric cancer / cytokine receptor-like factor 1 / programmed death-1 / TNM stage / postoperative recurrence

胃癌是全球常见的消化道恶性肿瘤之一，我国2022年新发约509 000例，已严重威胁人类生命健康^[1]。多数胃癌患者确诊时已进展至中晚期，不仅面临腹痛、消瘦、消化道出血、梗阻等一系列临床症状，严重影响生活质量，其治疗也更为复杂，预后普遍较差^[2-3]。尽管以外科手术为主的综合治疗方案不断进步，但术后复发与转移仍是导致死亡的主要原因^[4]。因此，深入探索与胃癌进展及复发密切相关的生物学标志物，对于实现早期风险预警、指导个体化治疗和改善患者预后具有重要的临床意义。近年来，研究焦点逐渐转向肿瘤微环境，特别是肿瘤细胞与免疫系统之间的相互作用。细胞因子受体样因子1（cytokine receptor-like factor 1, CRLF1）作为一种参与细胞信号转导和免疫调节的分子，在多种实体肿瘤中呈现异常表达，可能与肿瘤增殖、侵袭相关^[5]。程序性死亡受体1（programmed death-1, PD-1）是免疫检查点的关键分子，其表达水平与T细胞功能耗竭和肿瘤免疫逃逸密切相关^[6]。PD-1存在膜结合型与可溶性两种形式，前者主要表达于活化T细胞表面，后者存在于血清等体液中。本研究旨在通过检测胃癌患者术前血清CRLF1和可溶性PD-1水平，分析其与患者临床分期及术后2年内复发的关系。通过探究这两种标志物在胃癌不同进展阶段和预后结局中的规律及临床价值，有望为胃癌患者提供新的、便捷的术前风险评估和复发预测指标，从而助力临床制订更精准的围手术期管理和术后随访策略。

1 资料与方法

1.1　一般资料

选取2021年1月—2023年12月在邯郸市第一医院行胃癌根治术的胃癌患者98例。根据美国癌症联合委员会第8版TNM分期标准^[7]，将所有患者分为Ⅰ、Ⅱ期组（45例）和Ⅲ、Ⅳ期组（53例）。根据术后2年的随访结果，将所有患者分为未复发组（59例）和复发组（39例）。本研究经医院医学伦理委员会批准（2024-K-74）。

1.2　纳入与排除标准

1.2.1　纳入标准

①符合胃癌诊断标准^[8]，术后病理确诊；②在本院接受首次胃癌根治性切除术；③术前未接受过放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等任何形式的抗肿瘤治疗；④术前留存有可供检测的血清样本；⑤临床病理资料及术后随访资料完整。

1.2.2　排除标准

①合并其他部位原发性恶性肿瘤；②伴有严重的心、肝、肾、肺等脏器功能不全或凝血功能障碍；③伴有自身免疫性疾病、活动性感染或急慢性炎症性疾病；④既往有器官移植史或长期使用免疫抑制剂；⑤围手术期死亡或失访；⑥同时参与其他可能影响本研究结果的临床试验。

1.3　方法

1.3.1　资料收集

收集纳入研究的所有患者的临床资料：性别、年龄、体质量指数（body mass index, BMI）、肿瘤部位、肿瘤最大直径、吸烟史、饮酒史、病理类型、组织分化程度、淋巴结转移情况、远处转移情况、TNM临床分期。

1.3.2　血清样本采集与检测

所有患者术前采集空腹肘静脉血5 mL，分离血清置于-80 ℃保存。采用酶联免疫吸附试验检测血清CRLF1、PD-1，并按试剂盒（分别购自武汉科鹿生物科技有限责任公司ELK3131、杭州联科生物技术股份有限公司EK1271）说明书进行操作。

1.3.3　手术及治疗方案

患者均在本院接受标准胃癌根治术。手术方式依据肿瘤部位及分期，选择远端胃大部切除术、近端胃大部切除术或全胃切除术。淋巴结清扫范围采用D₂或D₁⁺。消化道重建方式根据手术范围选择毕Ⅰ式吻合、毕Ⅱ式吻合或Roux-en-Y式食管/胃空肠吻合。手术均由同一组高年资医师团队完成。

1.3.4　术后随访

所有患者定期随访2年，截至2025年12月。术后复发定义为：胃癌根治术后，随访期间经影像学、内镜和/或病理学检查证实的局部复发、区域淋巴结转移或远处器官转移。

1.4　统计学方法

数据分析采用SPSS 26.0统计软件，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，比较用t 检验；计数资料以构成比或率（%）表示，比较用χ²检验；影响因素的分析采用多因素一般Logistic回归模型；绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线。P 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1　不同TNM分期患者CRLF1、PD-1水平比较

Ⅲ、Ⅳ期组与Ⅰ、Ⅱ期组血清CRLF1、PD-1水平比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P 0.05）；Ⅲ、Ⅳ期组血清CRLF1水平低于Ⅰ、Ⅱ期组，血清PD-1水平高于Ⅰ、Ⅱ期组。见表1。

2.2　不同预后患者一般资料比较

复发组与未复发组性别构成、年龄、BMI、肿瘤部位构成、肿瘤最大直径、吸烟史、饮酒史、病理类型构成和术后辅助化疗率比较，经χ² /t 检验，差异均无统计学意义（P 0.05）。复发组与未复发组分化程度构成、淋巴结转移率、远处转移率和TNM分期构成比较，经χ²检验，差异均有统计学意义（P 0.05）；复发组分化程度为低分化占比、淋巴结转移率、远处转移率和TNM分期为Ⅲ、Ⅳ期占比均高于未复发组。见表2。

2.3　不同预后患者CRLF1、PD-1水平比较

复发组与未复发组血清CRLF1、PD-1水平比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P 0.05）；复发组血清CRLF1水平低于未复发组，血清PD-1水平高于未复发组。见表3。

2.4　影响胃癌术后复发的单因素一般Logistic回归分析

以术后是否复发为因变量（未复发=0，复发=1），将性别（女=0，男=1）、年龄（连续变量）、BMI（连续变量）、肿瘤部位（贲门/胃体=1，胃窦/幽门=0）、肿瘤最大直径（连续变量）、吸烟史（无=0，有=1）、饮酒史（无=0，有=1）、病理类型（其他=0，腺癌=1）、分化程度（高/中分化=0，低分化=1）、淋巴结转移（无=0，有=1）、TNM分期（Ⅰ、Ⅱ期=0，Ⅲ、Ⅳ期=1）、术后辅助化疗（无=0，有=1）、CRLF1（连续变量）、PD-1（连续变量）作为自变量，进行单因素一般Logistic回归分析，结果显示：淋巴结转移[O^R = 3.003（95% CI：1.296，6.960）]、TNM分期为Ⅲ和Ⅳ期[O^R = 4.229（95% CI：1.742，10.266）]、PD-1水平高[O^R =1.007（95% CI：1.003，1.011）]是胃癌术后复发的危险因素（P 0.05）；分化程度（高分化）[O^R =0.380（95% CI：0.160，0.901）]、CRLF1水平高[O^R = 0.089（95% CI：0.028，0.282）]是胃癌术后复发的保护因素（P 0.05）。见表4。

2.5　胃癌术后复发的多因素一般Logistic回归分析

以术后是否复发为因变量（未复发=0，复发=1），将TNM分期（Ⅰ、Ⅱ期=0，Ⅲ、Ⅳ期=1）、CRLF1（连续变量）、PD-1（连续变量）作为自变量，纳入多因素一般Logistic回归模型，结果显示：血清PD-1水平高[O^R =1 .010（95% CI：1.004，1.016）]、TNM为Ⅲ和Ⅳ期[O^R = 28.258（95% CI：5.427，147.133）]均是胃癌术后复发的危险因素（P 0.05），血清CRLF1水平高[O^R = 0.016（95% CI：0.002，0.114）]是胃癌术后复发的保护因素（P 0.05）。见表5。

2.6　术前CRLF1、PD-1、TNM分期对胃癌术后复发的预测价值

ROC曲线分析显示，CRLF1的预测胃癌术后复发的曲线下面积（area under the curve, AUC）为0.768（95% CI：0.674，0.862），敏感性为89.7%（95% CI：0.758，0.971），特异性为55.9%（95% CI：0.424，0.688）。CRLF1联合PD-1预测的AUC为0.825（95% CI：0.742，0.907），敏感性为97.4%（95% CI：0.865，0.999），特异性为61.0%（95% CI：0.474，0.735）。CRLF1、PD-1、TNM分期联合预测的AUC为0.914（95% CI：0.858，0.970），敏感性为89.7%（95% CI：0.758，0.971），特异性为88.1%（95% CI：0.771，0.951）。见表6和图1。

3 讨论

胃癌是全球范围内预后较差的恶性肿瘤之一，其术后复发转移是导致治疗失败的关键因素^[9]。尽管TNM分期等传统指标在预后评估中发挥核心作用，但其难以动态、全面地反映肿瘤与宿主免疫系统间复杂的相互作用^[10]。因此，探寻能够有效预警复发风险的循环生物标志物，对指导个体化辅助治疗和改善患者生存具有重要意义。近年来，肿瘤微环境中的免疫逃逸机制及细胞因子网络调控成为研究热点^[11]。本研究首次聚焦于术前血清CRLF1与PD-1两个关键分子的组合，探讨其与胃癌临床进展及术后复发的关联，旨在为胃癌的风险分层提供新的视角和潜在靶点。

本研究Ⅲ、Ⅳ期组术前血清CRLF1水平低于Ⅰ、Ⅱ期组，而PD‑1水平显著升高，提示这两个指标与胃癌的疾病进展密切相关。随着疾病进展，机体内呈现免疫抑制状态加剧与内源性保护信号衰减的并行态势。PD-1作为免疫检查点的关键分子，其水平升高直接反映了T细胞功能耗竭的累积和肿瘤免疫逃逸机制的激活，是疾病侵袭性增强的经典免疫学标志^[12]。而CRLF1水平的进行性下降则可能揭示了另一层面的病理过程。研究表明，CRLF1作为细胞因子受体样因子，不仅参与组织稳态维持，还可能通过调控ERK1/2等信号通路影响细胞增殖与成纤维细胞转化^[13-14]。其在晚期患者血清中的低表达可能与肿瘤负荷增加、机体维持内环境稳态的能力减弱有关。

复发组与未复发组基线特征无差异，但组织分化程度、TNM临床分期有差异，这一发现印证了晚期肿瘤负荷是导致复发的解剖学基础。复发组患者血清CRLF1水平低于复发组，而PD-1水平较高，与晚期组高度一致，术前血清CRLF1、PD-1水平可能揭示了相较TNM分期更深层次的肿瘤生物学侵袭性。多因素一般Logistic回归分析结果显示血清CRLF1和PD-1水平是胃癌术后复发的独立预测因子，且CRLF1是保护因素，PD-1是危险因素。为进一步探索CRLF1与PD-1在胃癌术后复发中的协同作用，本研究尝试将二者乘积项纳入多因素一般Logistic回归模型进行分析，结果显示CRLF1与PD-1的交互项无统计学意义，提示二者对术后复发的影响可能表现为相互独立的生物学效应，而非直接的协同或拮抗关系。CRLF1联合PD-1的AUC为0.825（95% CI：0.742，0.907），敏感性高达97.4%，表明二者联合能更有效地识别出高风险复发患者，具有优异的阴性预测价值，可帮助临床医生将CRLF1与PD-1均正常的患者归入低风险人群，避免不必要的治疗，对于术后辅助治疗决策具有重要意义。CRLF1、PD-1联合TNM分期的预测效能进一步提升，AUC为0.914，敏感性和特异性分别为89.7%和88.1%。这一结果表明免疫分子与传统临床分期结合可以提高胃癌术后复发预测的准确性和临床实用性，能够构建更为精准的风险评估体系。

CRLF1作为细胞因子受体样因子在免疫调节中具有一定作用，但其在肿瘤发生、发展及临床预后中的具体作用尚未被充分研究^[15-16]。在一些实体瘤中，CRLF1水平变化被认为可能参与肿瘤微环境中的细胞信号传导，提示其在肿瘤行为调控中的潜在意义。高超等^[17]研究显示，结肠癌患者血清CRLF1 mRNA表达水平显著降低，与TNM分期晚相关，且是其术后肝转移的独立危险因素，与本研究结论相互印证。刘梦荻等^[18]同样证实血清CRLF1 mRNA表达水平对胃癌内镜黏膜下剥离术后复发具有良好的预测能力。一项关于食管腺癌及其癌前病变的全基因组关联研究功能验证工作发现，在染色体19p13.11区域的一个候选风险增强子被CRISPR敲除后，CRLF1基因的表达未受影响，提示CRLF1的表达可能受独立于该风险增强子的其他顺式或反式元件调控，其表达变化可能反映了更广泛的组织微环境改变或全身性状态^[19]。本研究中血清CRLF1水平的变化可能是作为宿主对肿瘤进展的系统性反应或肿瘤微环境重塑的一个下游输出信号。其在胃癌中的保护性作用可能源于CRLF1的低表达抑制MAPK/ERK和PI3K/AKT信号通路的激活，间接促进M2型巨噬细胞极化和T细胞功能耗竭，形成有利于肿瘤免疫逃逸的微环境^[20]。

PD-1作为免疫检查点分子，其高表达提示免疫抑制状态增强，导致肿瘤细胞更易于逃避免疫监视，从而增加术后复发风险，这与PD-1/PD-L1通路介导的免疫逃逸核心机制相吻合^[21]。免疫检查点分子PD-1/PD-L1通路已在多种实体瘤中被证实是调控肿瘤免疫应答的关键环节，而PD-1作为T细胞活性的核心调控受体，其表达水平与肿瘤进展及患者预后显著相关^[22-23]。在胃癌领域，唐尧宇等^[24]的研究进一步证实术前血清PD-1水平显著升高，且与TNM分期晚、淋巴结转移及不良预后独立相关，提示其可作为重要的预后评估标志物。已有研究表明，血清可溶性PD-1（sPD-1）或组织PD-1/PD-L1水平与胃癌术后预后密切相关^[25]。在免疫微环境层面，血清sPD-1水平升高不仅反映了CD8⁺ T细胞表面膜型PD-1的上调与功能耗竭，还与调节性T细胞的浸润增加及IL-10等抑制性细胞因子的分泌增加密切相关，共同构成免疫抑制网络^{[12, 26]}。本研究结果显示，复发组患者术前血清PD-1水平显著升高，且多因素一般Logistic回归分析证实其为术后复发的独立危险因素，这与上述研究结论一致。PD-1水平升高可能反映了肿瘤诱导的系统性及局部免疫抑制信号增强，导致免疫监视功能受损，为术后微小残留病灶的存活与增殖提供了条件。

综上所述，本研究证实胃癌患者术前血清CRLF1水平降低、PD-1水平升高与更晚的TNM分期及更高的术后复发风险有关，血清高PD-1、TNM为Ⅲ、Ⅳ期是胃癌术后复发的危险因素，血清高CRLF1为保护因素，3项联合对预测胃癌术后复发具有较高的临床应用价值，在个体化治疗方案的制订和术后管理中具有潜在的指导意义。本研究尚存在以下局限性：单中心回顾性设计，样本量相对较小，可能存在选择偏倚，未系统收集脉管侵犯与神经侵犯等病理特征，虽与TNM分期密切相关，但未显示其独立预测价值；随访时间仅为2年，对于胃癌术后复发的长期监测而言相对较短。后续研究应延长随访时间以观察更长期的预后结局，并通过基础实验深入探索血清PD-1、CRLF1调控胃癌免疫微环境的具体分子机制，以更精准评估其对胃癌预后的预测价值及指导免疫治疗获益人群筛选的潜在价值。

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基金资助

河北省卫生健康委员会(20251298)