钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂联合金匮肾气丸对Ⅲ、Ⅳ期糖尿病肾病的应用效果研究

Study on the efficacy of SGLT-2 inhibitors combined with Jinkui Shenqi Pill in patients with stage Ⅲ-Ⅳ diabetic kidney disease

摘要

目的 评估在标准降糖及肾脏保护方案基础上加用金匮肾气丸，对Ⅲ、Ⅳ期糖尿病肾病患者肾功能、氧化-炎症状态及生活质量的影响和安全性。 方法 回顾性选取2022年2月—2025年2月大庆市龙南医院126例Ⅲ、Ⅳ期糖尿病肾病患者为研究对象，均接受常规标准降糖治疗，对照组（63例）接受钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT-2I），观察组（63例）在对照组基础上加用金匮肾气丸。比较两组患者治疗前后的肾小球滤过率（eGFR）、尿白蛋白/肌酐比值（UACR）、24h尿白蛋白排泄率（AER）、肾小球-肾小管功能指标［尿总蛋白/肌酐比（uTP/Cr）、肾损伤分子-1（KIM-1）、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶（NAG）］、氧化应激与炎症指标［超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、丙二醛（MDA）］、血糖指标［糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）］、肾脏疾病生活质量（KDQOL-36）评分，以及不良事件。 结果 两组治疗第8周，观察组eGFR高于对照组，UACR、24h AER均低于对照组（P <0.05）；观察组uTP/Cr、尿KIM-1、尿NGAL、尿NAG均低于对照组（P <0.05）；观察组SOD、GSH-Px均高于对照组，血浆MDA、尿MDA均低于对照组（P <0.05）。观察组治疗前后HbA1c、FPG差值均高于对照组（P <0.05）。观察组KDQOL-36评分各维度均高于对照组（P <0.05）。观察组患者不良事件总发生率低于对照组（P <0.05）。 结论 在SGLT-2I基础上联合金匮肾气丸，能显著减缓Ⅲ、Ⅳ期糖尿病肾病患者肾功能衰退，降低蛋白尿与肾小管损伤，改善氧化-炎症状态与生活质量，减少总体不良反应。

Abstract

Objective To evaluate the effects and safety of adding Jinkui Shenqi Pill to standard hypoglycemic and renal protection regimens on renal function, oxidative-inflammatory status, and quality of life in patients with stage Ⅲ-Ⅳ diabetic kidney disease (DKD). Methods A total of 126 patients with stage Ⅲ–Ⅳ DKD treated in Longnan Hospital of Daqing from February 2022 to February 2025 were retrospectively enrolled. All patients received routine standard hypoglycemic treatment. The control group (63 cases) received sodium‑glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT‑2I), and the observation group (63 cases) received additional Jinkui Shenqi Pill on the basis of the control group. The estimated glomerular filtration rate (eGFR), urine albumin‑creatinine ratio (UACR), 24‑hour urinary albumin excretion rate (AER), glomerular‑tubular function indexes (urine total protein/creatinine ratio, kidney injury molecule‑1 [KIM‑1], neutrophil gelatinase‑associated lipocalin [NGAL], N‑acetyl‑β‑D‑glucosaminidase [NAG] ), oxidative stress indicators (superoxide dismutase [SOD], glutathione peroxidase [GSH‑Px], malondialdehyde [MDA] ), Kidney Disease Quality of Life (KDQOL-36) scores, glycemic indicators (glycated hemoglobin [HbA1c], fasting plasma glucose [FPG] ), and adverse events were compared between the two groups before and after treatment. Results After 8 weeks of treatment, the observation group had higher eGFR, and lower UACR and 24h AER than the control group (P < 0.05). Urine total protein/creatinine ratio, urinary KIM‑1, NGAL and NAG were lower in the observation group (P < 0.05). SOD and GSH‑Px were higher, while plasma MDA and urinary MDA were lower in the observation group (P < 0.05). The pre-to-post-treatment reductions in HbA1c and FPG were greater in the observation group than in the control group (P < 0.05). All dimensions of KDQOL-36 scores were higher in the observation group (P < 0.05). The total incidence of adverse events was lower in the observation group (P < 0.05). Conclusion Combining Jinkui Shenqi Pill with SGLT-2 inhibitors significantly slows renal function decline, reduces proteinuria and tubular injury, improves oxidative-inflammatory status and quality of life, and lowers overall adverse events in stage Ⅲ-Ⅳ DKD patients.

关键词

糖尿病肾病 / 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂 / 金匮肾气丸 / 肾功能 / 不良反应

Key words

diabetic kidney disease / SGLT-2 inhibitors / Jinkui Shenqi Pill / renal function / adverse reactions

糖尿病肾病是终末期肾病的主要病因，Ⅲ、Ⅳ期患者蛋白尿持续、估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）加速下降，5年进入肾替代治疗的风险高达30%～40%^[1]。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor, SGLT-2I）通过独特的管-球反馈等机制，可明确延缓肾功能衰退、改善心肾结局，是糖尿病肾病治疗中的基石。但其临床实践仍面临挑战：其一，残余风险显著，约40%的患者在接受SGLT-2I治疗后仍存在持续性蛋白尿，提示单一靶点干预难以完全阻断疾病进展^[2-3]；其二，存在疗效异质性与长期治疗惰性^[4]。因此，探寻能与SGLT-2I协同增效的联合治疗方案，已成为进一步改善糖尿病肾病预后的关键临床需求。中医药在慢性肾脏病管理中积累了丰富经验。金匮肾气丸出自《金匮要略》，具有温补肾阳、化气行水之功。现代药理研究表明其具有抗炎、抗氧化、改善肾小球滤过屏障及减轻肾间质纤维化等多重作用^[5-6]。值得注意的是，其作用靶点与SGLT-2I的肾小管主导机制存在显著差异，更侧重于调节肾小球损伤、微炎症及氧化应激。理论上，二者联合可能通过机制互补，实现对糖尿病肾脏病进展的更全面阻断。基于此，本研究在常规标准治疗及SGLT-2I基础上加用金匮肾气丸，评估二者联合对Ⅲ、Ⅳ期糖尿病肾病患者肾小球、肾小管功能、氧化-炎症轴、生活质量及安全性的短期影响，为中西医协同延缓糖尿病肾病进展提供循证依据。

1 资料与方法

1.1　一般资料

回顾性分析2022年2月—2025年2月大庆市龙南医院63例接受常规治疗、SGLT-2I及金匮肾气丸的Ⅲ、Ⅳ期糖尿病肾病患者的临床资料，设为观察组。另匹配同期63接受常规治疗及SGLT-2I的Ⅲ、Ⅳ期糖尿病肾病患者为对照组。对照组男性34例，女性29例；年龄38～74岁，平均（58.72±9.14）岁；2型糖尿病病程2～25年，平均（11.26±5.08）年；体质量指数（body mass index, BMI）20.3～34.6 kg/m²，平均（27.13±3.24）kg/m²；收缩压112～158 mmHg，平均（134.56±11.42）mmHg，舒张压62～96 mmHg，平均（78.43±7.95）mmHg；糖化血红蛋白（glycated hemoglobin, HbA1c）6.50%～10.30%，平均（7.94±1.02）%；有吸烟史者24例、无吸烟史者39例，有饮酒史者21例、无饮酒史者42例。观察组男性33例，女性30例；年龄37～75岁，平均（59.08±9.09）岁；2型糖尿病病程3～24年，平均（11.17±4.89）年；BMI 20.1～35.2 kg/m²，平均（27.22±3.39）kg/m²；收缩压115～159 mmHg，平均（135.02±11.23）mmHg，舒张压60～97mmHg，平均（78.76±8.12）mmHg；HbA1c 6.60%～10.20%，平均（7.89±1.11）%；有吸烟史者23例、无吸烟史者40例，有饮酒史者22例、无饮酒史者41例。两组患者的基线资料比较，差异均无统计学意义（P >0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准（2025-04-057-k01），因属回顾性分析，豁免患者知情同意。

1.2　纳入与排除标准

1.2.1　纳入标准

①确诊2型糖尿病≥1年；②Ⅲ、Ⅳ期糖尿病肾病患者^[7][eGFR 15～59 mL/（min·1.73 m²）（CKD-EPI2023 Cys C-Cr联合公式），且尿白蛋白/肌酐比值（urinary albumin-to-creatinine ratio, UACR）≥30 mg/g或24h尿白蛋白排泄率（albumin excretion rate, AER）≥30 mg]；③已接受稳定剂量SGLT-2I治疗≥4周，或拟在入组当日启动且2周内可达到稳定剂量；④基础降压方案中含血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（angiotensin receptor blocker, ARB）或血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor-neprilysin inhibitor, ARNI）≥4周，血压≤160/100 mmHg；⑤HbA1c 6.5%～10.5%，近3个月无胰岛素剂量大幅调整（≤10%）；⑥近8周未使用含温补肾阳、利水渗湿功效的中药复方制剂；⑦临床资料完整。

1.2.2　排除标准

①非糖尿病性CKD、活动性肾小球肾炎或3个月内急性肾损伤；②eGFR<15 mL/（min·1.73 m²）、已进入透析或既往肾移植；③收缩压>160 mmHg或舒张压>100 mmHg经优化治疗后仍无法控制；④慢性心力衰竭NYHA Ⅳ级，或6个月内发生急性心衰/急性冠脉综合征/脑卒中；⑤严重肝功能障碍；⑥活动性结核、HIV感染、持续性真菌或尿路/生殖道感染；⑦确诊或怀疑恶性肿瘤，或5年内有恶性肿瘤病史；⑧对金匮肾气丸任何成分或SGLT-2I过敏/不耐受。

1.3　方法

患者均予以常规糖尿病肾病基础治疗，包括膳食指导、戒烟及限酒宣教。维持既往口服降糖方案不变，其中盐酸二甲双胍缓释片（广东赛康制药厂有限公司，国药准字H20178002，0.5 g）最大剂量不超过2 g/d；允许联合使用二肽基肽酶4抑制剂、胰高血糖素样肽1受体激动剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂。若HbA1c>9%或空腹血糖（fasting plasma glucose, FPG）>13 mmol/L可加用门冬胰岛素30注射液[珠海联邦制药股份有限公司，国药准字S20210029，3 mL∶300单位（笔芯）]治疗，剂量0.1～0.2 u/（kg·d），并于入组后2周内维持剂量不变。降压治疗方面，患者已接受ACEI/ARB或ARNI治疗≥4周且剂量稳定，必要时可联合钙通道阻滞剂或噻嗪类利尿剂，目标血压≤130/80 mmHg。调脂治疗目标为低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）<1.8 mmol/L。

对照组予以SGLT-2I优先选择恩格列净片（四川科伦药业股份有限公司，国药准字H20203411，10 mg），其次为达格列净（山东鲁抗医药股份有限公司，国药准字H20213815，5 mg），卡格列净片（正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20203498，0.1 g）。恩格列净肾脏终点结局研究试验eGFR≥30 mL/（min·1.73 m²）的糖尿病肾病患者予以恩格列净，10 mg，1次/d；达格列净慢性肾脏病结局试验eGFR≥25 mL/（min·1.73 m²）的糖尿病肾病患者予以达格列净，10 mg，1次/d；糖尿病肾病终点事件研究试验eGFR≥30 mL/（min·1.73 m²）的糖尿病肾病患者予以卡格列净，100 mg，1次/d。治疗8周内全程保持剂量稳定，除eGFR<30 mL/（min·1.73 m²）时停药。

观察组SGLT-2I、基础降糖、血脂管理、生活方式宣教同对照组，另予金匮肾气丸（北京同仁堂科技发展股份有限公司制药厂，国药准字Z11020054，6 g/丸），口服，一次1丸，2次/d。

1.4　观察指标

1.4.1　肾功能指标

治疗前及治疗第8周清晨空腹一次性采集静脉血10 mL，分别采用酶法比色（瑞士Roche Cobas c702）测定血清肌酐并用乳胶免疫比浊法测定胱抑素C，然后利用CKD-EPI2023 CysC-Cr联合公式计算eGFR；留取首晨尿，采用免疫比浊法（美国Beckman AU5800）检测尿白蛋白并用速率Jaffe法检测尿肌酐后计算尿白蛋白／肌酐比值（urinary albumin-to-creatinine ratio, UACR）；收集24 h尿标本并以免疫比浊法测得白蛋白含量换算24h AER；同时使用丹磺酰-比色法检测尿总蛋白并计算尿总蛋白／肌酐比（urinary total protein/creatinine ratio, uTP/Cr）。

1.4.2　肾小球-肾小管功能指标

治疗前和治疗第8周留取晨尿，采用酶联免疫吸附试验检测肾损伤分子-1（kidney injury molecule-1, KIM-1）、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL）、N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶（N-acetyl-β-D-glucosaminidase, NAG）水平。

1.4.3　氧化应激与炎症指标

治疗前和治疗第8周采集血浆与尿样，采用黄嘌呤氧化酶法检测超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD）水平，采用DTNB比色法检测谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase, GSH-Px）水平，采用硫代巴比妥酸法检测丙二醛（Malondialdehyde, MDA）水平。试剂盒均购自南京建成生物工程研究所（A001-3、A005、A003）。

1.4.4　血糖指标

治疗前和治疗第8周采用葡萄糖氧化酶法测定FPG，采用高效液相色谱法测定HbA1c。

1.4.5　生活质量

治疗前和治疗第8周由患者填写中文版肾脏疾病生活质量量表（kidney disease quality of life short form, KDQOL-36）。KDQOL-36由36个条目构成，涵盖症状/问题负担[（symptom/problem burden of kidney disease, SPKD），12题，总分12～60分]、肾病对日常生活影响[（effects of kidney disease, EKD），8题，总分8～40分]、肾病负担[（burden of kidney disease, BKD），4题，总分4～20分]，以及生理健康综述（physical component summary, PCS）和心理健康综述[（mental component summary, MCS），12题，按SF-12专有算法计分] 5个维度。前3个维度按1～5级评分求得粗分，再用公式[（实际粗分-最低可能分）/（最高可能分-最低可能分）×100]换算为0～100分，得分越高表示症状越轻、影响越小；PCS与MCS先将各题映射至0～100，再经常模权重换算为T分（均值50，标准差10），数值越大提示身心健康状况越佳。

1.4.6　安全性

采用酶法比色检测肝功能[丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase, ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase, AST）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase, ALP）、总胆红素（total bilirubin, TBil）]、血电解质（Na⁺、K⁺、Cl⁺）与血常规，并全程记录低血糖、泌尿生殖道感染及其他不良事件。

1.5　统计学方法

数据分析采用SPSS 26.0统计软件。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，比较用t 检验；计数资料以构成比或率（%）表示，比较用χ²检验。P <0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1　两组患者肾功能指标比较

两组治疗前eGFR、UACR、24h AER比较，经t 检验，差异均无统计学意义（P >0.05）。两组治疗第8周eGFR、UACR、24h AER比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；观察组eGFR高于对照组，UACR、24h AER均低于对照组。两组治疗前后eGFR、UACR、24h AER的差值比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；观察组治疗前后eGFR升高幅度及UACR、24h AER下降幅度均大于对照组。见表1。

2.2　两组患者肾小球肾小管功能指标比较

两组治疗前uTP/Cr、尿KIM-1、尿NGAL、尿NAG比较，经t 检验，差异均无统计学意义（P >0.05）。两组治疗第8周uTP/Cr、尿KIM-1、尿NGAL、尿NAG比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；观察组uTP/Cr、尿KIM-1、尿NGAL、尿NAG均低于对照组。两组治疗前后uTP/Cr、尿KIM-1、尿NGAL、尿NAG差值比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；观察组治疗前后uTP/Cr、尿KIM-1、尿NGAL、尿NAG的下降幅度均大于对照组。见表2。

2.3　两组患者氧化应激与炎症指标比较

两组治疗前SOD、GSH-Px、血浆MDA、尿MDA比较，经t 检验，差异均无统计学意义（P >0.05）。两组治疗第8周SOD、GSH-Px、血浆MDA、尿MDA比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；观察组SOD、GSH-Px高于对照组，血浆MDA、尿MDA低于对照组。两组治疗前后SOD、GSH-Px、血浆MDA、尿MDA差值比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；观察组SOD、GSH-Px的升高幅度及血浆MDA、尿MDA的下降幅度均大于对照组。见表3。

2.4　两组患者血糖指标比较

两组治疗前HbA1c、FPG比较，经t 检验，差异均无统计学意义（P >0.05）。两组治疗第8周HbA1c、FPG比较，经t 检验，差异均无统计学意义（P >0.05）。两组治疗前后HbA1c、FPG的差值比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；观察组治疗前后HbA1c、FPG的下降幅度均大于对照组。见表4。

2.5　两组患者生活质量比较

两组治疗前SPKD、EKD、BKD、PCS、MCS评分比较，经t 检验，差异均无统计学意义（P >0.05）。两组治疗第8周SPKD、EKD、BKD、PCS、MCS评分比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；观察组SPKD、EKD、BKD、PCS、MCS评分均高于对照组。两组治疗前后SPKD、EKD、BKD、PCS、MCS评分差值比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；观察组治疗前后SPKD、EKD、BKD、PCS、MCS评分的升高幅度均大于对照组。见表5。

2.6　两组患者安全性观察

观察组低血糖发生率为4.76%（3/63）、泌尿生殖感染为1.59%（1/63）、胃肠道不适为1.59%（1/63）；对照组分别为7.94%（5/63）、9.52%（6/63）、3.17%（2/63）。观察组患者不良事件总发生率为7.94%（5/63），对照组为20.63%（13/63），经χ²检验，差异有统计学意义（χ² =4.148，P =0.042）；观察组患者不良事件总发生率低于对照组。

3 讨论

本研究在标准降糖、肾脏保护方案及稳定SGLT-2I基础上联合金匮肾气丸治疗糖尿病肾病，观察患者的肾功能、蛋白尿、肾小管损伤标志物、氧化-炎症状态及短期生活质量，结果显示，在常规降糖、血压及脂质管理并已稳定使用SGLT-2I的条件下，额外加用金匮肾气丸8周即可在肾小球、肾小管及全身氧化-炎症层面获得附加获益。这与王毅强等^[8]、吴小翠等^[9]的临床研究结果一致；亦与张喜奎等^[10]、张明昊等^[11]的动物实验结果相符。本研究对照组获益程度和既往SGLT-2抑制剂（达格列净^[12]、卡格列净^[13]）治疗慢性肾脏病/糖尿病肾病的大型试验结果相近。

已有指南将SGLT-2I作为糖尿病合并慢性肾病患者的重要基础治疗类别，恩格列净、达格列净及卡格列净均具有较明确的肾脏保护证据，临床实践中药物选择多结合患者eGFR水平、并发症谱、合并用药、耐受性及药物可及性综合决定^[14]。同时既往研究提示，不同SGLT-2I在具体联合方案、代谢控制幅度及经济性方面可能存在一定差异^[15-17]。恩格列净与达格列净的头对头研究则提示，二者总体均有效，但在部分代谢、血压变异性及血管内皮相关指标上，恩格列净可能具有一定优势^[15]；卡格列净联合阿托伐他汀、卡格列净联合厄贝沙坦均可进一步改善糖尿病肾病患者蛋白尿、肾功能及糖代谢指标^[16]；药物经济学研究亦显示，恩格列净相较达格列净可能具有更好的成本效果比^[17]。本研究尚未对SGLT-2I的使用进一步按恩格列净、达格列净、卡格列净等具体药物进行分层比较，故不能评价不同SGLT-2I之间的差异性效应，这是本研究的方法学局限，后续仍需设计前瞻性、分层或头对头研究，以进一步明确不同药物在Ⅲ、Ⅳ期糖尿病肾病患者中的相对获益差异。

本研究中，观察组不良事件总发生率低于对照组，低血糖和泌尿生殖感染发生率均较低，这与左泽平等^[18]的研究一致；FEITOSA等^[19]的SAFE-PCI试验也证明恩格列净在择期PCI患者中对肾功能安全。因此，联合治疗在临床剂量范围内显示出良好安全性，但需关注潜在药物相互作用，未来研究应在更大样本中实时监测。相关研究显示，SGLT-2I可诱发富尼埃坏疽，多见于中老年男性，停药并行早期手术与广谱抗菌治疗后预后良好^[20-21]。基于美国FDA不良事件报告系统的大样本信号挖掘，老年患者使用恩格列净时，因严重不良事件（尤其是急性肾损伤）致死或危及生命的综合概率最高，卡格列净最低，提示需个体化选药并强化监测^[22]。美国FDA不良事件报告系统分析还证实，SGLT-2I整体可显著提高急性肾损伤风险，与利尿剂等合用时风险倍增^[23]。不同SGLT-2I的不良反应谱有差异，卡格列净特有骨髓炎等少见不良事件^[24-25]。主动药物警戒模型显示，实时监测可提升不良反应检出率。肾移植受者长期使用SGLT-2I总体耐受性良好，但尿路感染发生率高^[26]。因此，临床应用金匮肾气丸联合SGLT-2I时，在老年、男性、高并发症负荷或需联合利尿剂/非甾体抗炎药的患者中，应建立完善的主动监测与早期干预体系，以确保疗效与安全性的最佳平衡。

综上所述，在标准降糖及肾脏保护治疗基础上加用金匮肾气丸，可改善延缓Ⅲ、Ⅳ期糖尿病肾病患者肾功能，并同步降低蛋白尿、肾小管损伤生物标志物及氧化、炎症负荷，同时显著改善患者生活质量，且并未增加低血糖、感染等不良反应。

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基金资助

黑龙江省自然科学计划项目(2024XE0269)