血必净注射液联合低分子肝素钙对脓毒症患者凝血功能、T淋巴细胞亚群的影响

Effect of Xuebijing injection combined with low molecular weight heparin calcium on coagulation function and T lymphocyte subsets in patients with sepsis

摘要

目的 分析血必净注射液和低分子肝素钙在脓毒症治疗中的应用。 方法 选取2021年11月—2024年11月在连云港市第二人民医院治疗的82例脓毒症患者，按照分层随机抽样法将患者分为对照组（低分子肝素钙治疗，41例）和试验组（血必净注射液联合低分子肝素钙治疗，41例）。对比两组疗效状况、凝血功能［D-二聚体（D-D）、纤维蛋白原（FIB）］、血栓弹力图相关指标［反应时间（R时间）、凝固时间（K时间）、α角、最大血块强度（MA）值、CI-综合凝血指数）］、炎症因子［降钙素原（PCT）、白细胞介素（IL）-6、C反应蛋白（CRP）］、T淋巴细胞亚群（CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺、CD4⁺/CD8⁺）、全身感染相关性器官功能衰竭（SOFA）评分、急诊科脓毒症相关死亡率评分（MEDS）、急性生理与慢性健康状况Ⅱ（APACHEⅡ）评分的差异。 结果 试验组的总有效率高于对照组（P <0.05）；试验组治疗后D-D水平低于对照组，FIB水平高于对照组（P <0.05）；试验组治疗前后D-D、FIB的差值均大于对照组（P <0.05）。试验组治疗后K时间短于对照组，α角、MA值、CI值均高于对照组（P <0.05）；试验组治疗前后K时间、α角、MA值、CI值的差值均大于对照组（P <0.05）。试验组治疗后PCT、IL-6、CRP水平低于对照组（P <0.05）；试验组治疗前后PCT、IL-6、CRP的差值均大于对照组（P <0.05）。试验组治疗后CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺高于对照组，CD8⁺低于对照组（P <0.05）；试验组治疗前后CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺、CD4⁺/CD8⁺的差值均大于对照组（P <0.05）。试验组治疗后SOFA评分、MEDS评分、APACHEⅡ评分低于对照组（P <0.05）；试验组治疗前后SOFA评分、MEDS评分、APACHEⅡ评分的差值均大于对照组（P <0.05）。 结论 血必净注射液联合低分子肝素钙治疗脓毒症可以有效优化患者的凝血功能，改善血栓弹力图相关指标，调节炎症反应，并提升免疫水平，显著降低SOFA评分、MEDS评分和APACHEⅡ评分，具有较好的临床应用效果。

Abstract

Objective To analyze the application of Xuebijing Injection and low molecular weight heparin calcium in the treatment of sepsis. Methods A total of 82 patients with sepsis who were treated at Lianyungang Second People's Hospital from November 2021 to November 2024 were selected. The patients were divided using the stratified random sampling method into the control group (treated with low molecular weight heparin calcium, n = 41) and the experimental group (treated with Xuebi Jing injection in combination with low molecular weight heparin calcium, n = 41). The efficacy, coagulation function [D-dimer (D-D), fibrinogen (FIB) ], thromboelastography (TEG) parameters [R time (reaction time), K time (clot formation time), α angle (α angle), MA value (maximum amplitude), CI value (coagulation index) ], inflammatory factors [procalcitonin (PCT), interleukin-6 (IL-6), C-reactive protein (CRP) ], T lymphocyte subsets (CD3⁺, CD4⁺, CD8⁺, CD4⁺/CD8⁺), sepsis-related organ failure assessment (SOFA score), mortality in emergency department sepsis (MEDS) score, and acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ (APACHE Ⅱ score) were compared between the two groups. Results The total effective rate in the experimental group was higher than in the control group (P < 0.05). After treatment, the experimental group had lower D-D levels and higher FIB levels compared to the control group (P < 0.05). The changes in D-D and FIB levels before and after treatment were significantly greater in the experimental group than in the control group (P < 0.05). After treatment, the experimental group had shorter K time, and higher α angle, MA value, and CI value compared to the control group (P < 0.05). The changes in K time, α angle, MA value, and CI value before and after treatment were significantly greater in the experimental group than in the control group (P < 0.05). After treatment, the experimental group had lower PCT, IL-6, and CRP levels compared to the control group (P < 0.05). The changes in PCT, IL-6, and CRP levels before and after treatment were significantly greater in the experimental group than in the control group (P < 0.05). After treatment, the experimental group had higher CD3⁺, CD4⁺, and CD4⁺/CD8⁺ levels, and lower CD8⁺ levels compared to the control group (P < 0.05). The changes in CD3⁺, CD4⁺, CD8⁺, and CD4⁺/CD8⁺ levels before and after treatment were significantly greater in the experimental group than in the control group (P < 0.05). After treatment, the experimental group had lower SOFA, MEDS, and APACHE Ⅱ scores compared to the control group (P < 0.05). The changes in SOFA, MEDS, and APACHE Ⅱ scores before and after treatment were significantly greater in the experimental group than in the control group (P < 0.05). Conclusion The use of Xuebijing injection in combination with low molecular weight heparin calcium for the treatment of sepsis can effectively optimize the coagulation function of patients, improve the relevant indicators of thromboelastography, regulate the inflammatory response, and enhance the immune level. It significantly reduces the SOFA score, MEDS score and APACHE Ⅱ score, and has a good clinical application effect.

关键词

脓毒症 / 血必净注射液 / 低分子肝素钙 / 凝血功能 / 炎症因子

Key words

sepsis / Xuebijing injection / low molecular weight heparin calcium / coagulation function / inflammatory factors

脓毒症是一种常见且致命的临床急症，表现为多脏器功能障碍，病死率高^[1]。脓毒症常伴有凝血功能异常、免疫功能紊乱及严重的炎症反应^[2]。低分子肝素钙（low molecular weight heparin calcium, LMWH）作为一种抗凝药物，已被广泛应用于脓毒症患者的治疗中，能够有效改善凝血功能，减少血栓形成，改善预后^[3]。尽管低分子肝素钙在治疗脓毒症中已有一定应用，但单独使用其效果仍存在一定的局限性。血必净注射液作为一种中药制剂，已在多个领域取得了显著疗效，特别是在改善脓毒症的炎症反应、血栓弹力图相关指标和免疫功能方面，具有一定的临床优势^[4]。因此，本研究深入评估血必净注射液联合低分子肝素钙治疗脓毒症的临床效果，探讨其对凝血功能、血栓弹力图相关指标、炎症反应及免疫功能方面的潜在作用。

1 资料与方法

1.1　一般资料

选取2021年11月—2024年11月在连云港市第二人民医院治疗的82例脓毒症患者，按照分层随机抽样法将患者分为对照组（低分子肝素钙治疗，41例）和试验组（血必净注射液联合低分子肝素钙治疗，41例）。对照组男性22例，女性19例；年龄39～77岁，平均（56.12±8.75）岁；平均体质量指数（body mass index, BMI）（23.36±3.14）kg/m²；发病原因：创伤15例、感染12例、手术8例、其他6例。试验组男性23例，女性18例；年龄40～78岁，平均（55.47±8.83）岁；平均BMI（23.52±3.08）kg/m²；发病原因：创伤16例、感染11例、手术7例、其他7例。试验组与对照组性别构成、年龄、BMI和发病原因构成比较，差异无统计学意义（P >0.05）；具有可比较性。本研究经医院医学伦理委员会审核批准（2024K090）。

1.2　纳入与排除标准

1.2.1　纳入标准

①符合脓毒症诊断标准^[5]；②具有明确的感染源，且病情急性加重；③未接受其他治疗干预，或已接受相关治疗并无显著疗效。

1.2.2　排除标准

①存在严重心、肝、肾功能障碍，无法耐受治疗；②合并有严重的过敏史或对研究药物有过敏反应；③在入组前已接受免疫抑制剂或其他影响免疫功能的药物治疗；④存在恶性肿瘤或严重出血性疾病。

1.3　方法

所有患者接受吸氧、抗感染、电解质平衡调整及营养支持等治疗。对照组接受低分子肝素钙（广东天普生化医药股份有限公司，国药准字H19990078，规格：0.5 mL∶5 000 AXAIU）治疗，皮下注射，每次0.3～0.6 mL，2次/d。试验组则在此基础上加用血必净注射液（天津红日药业股份有限公司，国药准字Z20040033，规格：10 mL/支）治疗，50 mL静脉滴注，2次/d。所有患者持续治疗1周。

1.4　观察指标

1.4.1　疗效状况^[6]

显效：治疗后，若急性生理与慢性健康状况评分Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ score, APACHEⅡ评分）降幅超过70%且SOFA评分降幅超过80%，则评定为有效；若APACHEⅡ评分下降40%～70%，SOFA评分下降60%～80%，则为部分有效；若APACHEⅡ评分降幅低于40%，SOFA评分降幅低于60%，则为无效。

1.4.2　凝血功能

治疗前后，通过西班牙Werfen公司生产的ACLTOP750全自动凝血分析仪检测，主要评估D-二聚体（D-dimer, D-D）、纤维蛋白原（Fibrinogen, FIB）水平。

1.4.3　血栓弹力图相关指标

在治疗前和治疗7 d后，抽取患者空腹外周静脉血样，并在2 h内使用血栓弹力图仪及配套试剂和分析软件进行血栓弹力图（Thromboelastography, TEG）检测，所有操作严格遵循标准化流程。TEG各项参数如下：反应时间（reaction time, R时间）反映凝血级联反应启动阶段的凝血因子活性；凝固时间（clot formation time, K时间）反映凝血块形成的速度，衡量纤维蛋白功能；α角表示凝血块形成的速率，其意义与K时间类似，在低凝状态下比K时间更为直观；最大血块强度（maximum clotstrength, MA）表示血凝块的最大强度或硬度，主要受活化血小板和纤维蛋白的影响，其中血小板占约80%的作用，纤维蛋白占20%；CI-综合凝血指数（简称CI值）反映总体凝血状态，正常范围为-3~3；<-3表示低凝，>3表示高凝。

1.4.4　炎症因子

在治疗前和治疗7 d后，抽取患者空腹外周静脉血样，采用中国山东中鸿特检公司生产的Spring C2200检测白细胞介素-6（Interleukin-6, IL-6）、中国深圳迈瑞医疗公司生产的BC-7500检测C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）、美国Beckman Coulter公司生产的DXL800检测降钙素原（Procalcitonin, PCT），均使用各家公司配备的相应试剂盒。

1.4.5　T淋巴细胞亚群

在治疗前和治疗7 d后，采用中国深圳唯公生物科技有限公司生产的EasyCell 103A0检测CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺，并计算CD4⁺/CD8⁺。

1.4.6　评分状况

全身感染相关性器官功能衰竭量表（sequential organ failure assessment, SOFA）评分^[7]用于评估多器官功能衰竭的严重程度，SOFA评分的最高为44分，分数越高表示患者的器官功能损伤越严重。急诊科脓毒症相关死亡率评分（mortality in emergency department sepsis, MEDS）^[8]用于预测脓毒症患者在急诊科的死亡风险，总分0～21分，分数越高，死亡风险越大。APACHEⅡ^[9]用于评估脓毒症患者的急性生理状态及慢性健康状况，总分0～71分，分数越高表明患者的病情越严重，死亡风险也随之增大。

1.5　统计学方法

数据分析采用SPSS 27.0统计软件。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，比较用t 检验；计数资料以构成比或率（%）表示，比较用χ²检验。P <0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1　两组疗效状况比较

试验组与对照组总有效率比较，经χ²检验，差异有统计学意义（χ² =5.513，P =0.019）；试验组总有效率高于对照组。见表1。

2.2　两组治疗前后凝血功能水平的变化

对照组与试验组治疗前D-D、FIB比较，经t 检验，差异均无统计学意义（P >0.05）。对照组与试验组治疗后D-D、FIB比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；试验组治疗后D-D水平低于对照组，FIB水平高于对照组。对照组与试验组治疗前后D-D、FIB的差值比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；试验组治疗前后D-D、FIB的差值均大于对照组。见表2。

2.3　两组治疗前后血栓弹力图相关指标的变化

对照组与试验组治疗前R时间、K时间、α角、MA值、CI值比较，经t 检验，差异均无统计学意义（P >0.05）。对照组与试验组治疗后K时间、α角、MA值、CI值比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；试验组治疗后K时间短于对照组，α角、MA值、CI值高于对照组。对照组与试验组治疗前后K时间、α角、MA值、CI值的差值比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；试验组治疗前后K时间、α角、MA值、CI值的差值均大于对照组。见表3。

2.4　两组治疗前后炎症因子水平的变化

对照组与试验组治疗前PCT、IL-6、CRP比较，经t 检验，差异均无统计学意义（P >0.05）。对照组与试验组治疗后PCT、IL-6、CRP比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；试验组治疗后PCT、IL-6、CRP水平低于对照组。对照组与试验组治疗前后PCT、IL-6、CRP的差值比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；试验组治疗前后PCT、IL-6、CRP的差值均大于对照组。见表4。

2.5　两组治疗前后T淋巴细胞亚群水平的变化

对照组与试验组治疗前CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺、CD4⁺/CD8⁺比较，经t 检验，差异均无统计学意义（P >0.05）。对照组与试验组治疗后CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺、CD4⁺/CD8⁺比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；试验组治疗后CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺高于对照组，CD8⁺低于对照组。对照组与试验组治疗前后CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺、CD4⁺/CD8⁺的差值比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；试验组治疗前后CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺、CD4⁺/CD8⁺的差值均大于对照组。见表5。

2.6　两组治疗前后SOFA、MEDS、APACHEⅡ评分的变化

对照组与试验组治疗前SOFA评分、MEDS评分、APACHEⅡ评分比较，经t 检验，差异均无统计学意义（P >0.05）。对照组与试验组治疗后SOFA评分、MEDS评分、APACHEⅡ评分比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；试验组治疗后SOFA评分、MEDS评分、APACHEⅡ评分低于对照组。对照组与试验组治疗前后SOFA评分、MEDS评分、APACHEⅡ评分的差值比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；试验组治疗前后SOFA评分、MEDS评分、APACHEⅡ评分的差值均大于对照组。见表6。

3 讨论

脓毒症具有较高的致死率和致残率^[10-13]。脓毒症的主要特征为机体免疫系统的过度激活与抑制的双重反应，导致免疫功能失调、微循环障碍及多器官功能衰竭^[14-18]。临床表现包括高热、低血压、器官灌注不足等^[19]。传统的脓毒症治疗主要依赖于抗感染治疗作为基础策略，并结合支持性治疗如机械通气、液体复苏、血管活性药物等^[20]。然而，脓毒症的高致死率提示现有治疗方案仍存在显著局限，迫切需要新的治疗策略^[21]。近年来，低分子肝素钙作为一种抗凝和抗炎治疗手段，已在脓毒症的治疗中显示出潜在的临床价值，能够改善凝血功能并减轻炎症反应^[22]。同时，血必净注射液作为一种中药注射剂，具有清热解毒、活血化瘀的作用，已被应用于多种危重症的治疗，通过调节免疫水平、抑制炎症状况，改善微循环和器官功能^[23]。本研究中血必净注射液联合低分子肝素钙在脓毒症治疗中的疗效分析，为综合治疗策略提供有力支持。

本文探讨血必净注射液联合低分子肝素钙治疗脓毒症的临床效果，试验组的总有效率显著高于对照组，提示血必净注射液联合低分子肝素钙治疗能够显著改善脓毒症患者的临床疗效。血必净注射液在临床上广泛应用于脓毒症的治疗，其主要机制是通过调节免疫功能，减轻炎症反应，并改善微循环和凝血功能。低分子肝素钙在治疗脓毒症中主要通过抑制凝血系统和改善血液流变学，减少血栓形成，从而降低脓毒症引起的器官损伤。两者联合使用可以互为补充，发挥更显著的疗效。试验组D-D水平显著低于对照组，FIB水平高于对照组，其升高常见于凝血系统激活及血栓形成，而FIB是凝血的重要成分，水平升高反映凝血系统激活的程度。血必净注射液通过清除体内过量的细胞因子，抑制免疫细胞的过度活化，减轻凝血系统的过度激活，从而降低D-D水平，稳定凝血功能。低分子肝素钙则通过直接抑制凝血酶活性，降低血栓形成，促进FIB水平的正常化。两者联合使用使凝血功能得到了有效调节，有助于防止脓毒症相关的凝血异常。潘永利等^[24]研究指出结合使用血必净注射液和低分子肝素钙治疗脓毒症有助于改善患者的凝血功能。治疗7 d后，试验组PCT、IL-6、CRP水平低于对照组。PCT、IL-6、CRP是反映炎症反应的重要指标，脓毒症常伴随严重的全身性炎症反应，炎症因子过高会加重组织损伤。血必净注射液通过清除体内的炎症因子，调节免疫反应，减轻过度的炎症反应。低分子肝素钙则通过抗凝和抗炎作用，进一步减轻了脓毒症引起的炎症反应。两者联合应用可有效降低炎症因子水平，减轻炎症反应，从而改善脓毒症患者的全身状况。试验组在T淋巴细胞亚群方面的改善明显，CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺比值显著高于对照组，CD8⁺水平显著低于对照组。CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺是T淋巴细胞亚群的标志，CD4⁺细胞是重要的辅助性T细胞，CD8⁺细胞是细胞毒性T细胞，CD4⁺/CD8⁺比值可以反映免疫系统的平衡。血必净注射液通过调节免疫细胞的功能，促进CD4⁺ T细胞的增多，增强免疫应答，同时抑制过度活跃的CD8⁺细胞的功能，改善免疫失衡，恢复免疫系统的正常功能。李洪等^[25]研究已指出血必净注射液与低分子肝素联合使用能够有效增强脓毒血症患者的免疫功能。治疗后，试验组的SOFA评分、MEDS评分和APACHEⅡ评分均低于对照组。SOFA评分、MEDS评分和APACHEⅡ评分是衡量脓毒症患者病情严重程度及预后的常用评分系统。较低的评分表明试验组患者的脓毒症病情得到有效控制，器官功能损害得到改善。血必净注射液通过清除体内的炎症因子，调节免疫系统，减轻器官损伤；低分子肝素钙则通过改善凝血功能和血液流变学，减少血栓形成，进一步改善脓毒症患者的整体预后。

总之，血必净注射液联合低分子肝素钙治疗脓毒症在改善患者的凝血功能、调节炎症反应、提升免疫水平，以及改善脓毒症相关器官功能衰竭方面具有显著的优势。两者联合应用相互补充，协同作用使治疗效果更加显著，为脓毒症的临床治疗提供了有效的治疗方案。

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基金资助

江苏省卫生健康委医学科研项目(H2023145)

连云港市科技项目重点研发计划（社会发展）(SF2308)