MicroRNA-138-5p、ATX、HO-1表达水平在LISA联合DuoPAP治疗前后的变化及对ARDS预后的评估价值

Expression changes of microRNA-138-5p, autotaxin, and heme oxygenase-1 before and after LISA combined with DuoPAP therapy and their prognostic values in neonates with acute respiratory distress syndrome

摘要

目的 探究急性呼吸窘迫综合征新生儿（ARDS）microRNA-138-5p（miR-138-5p）、自分泌运动因子（ATX）、血红素氧合酶-1（HO-1）表达水平在微创肺表面活性物质给药（LISA）联合双水平气道正压通气（DuoPAP）治疗前后的变化及其对预后的评估价值。 方法 选取2022年10月—2024年10月黄石市中心医院收治的80例ARDS患儿。患儿均采用LISA联合DuoPAP治疗，根据预后情况分为预后不良组（19例）和预后良好组（61例）。比较两组一般资料，以及治疗前后的miR-138-5p、ATX、HO-1水平变化，采用多因素一般Logistic回归模型分析ARDS患儿预后的影响因素，绘制受试者工作特征（ROC）曲线分析LISA联合DuoPAP治疗前后miR-138-5p mRNA相对表达量、ATX、HO-1水平变化对ARDS患儿预后的评估价值。 结果 预后不良组胎龄、出生体重和出生5 min Apgar评分低于预后良好组（P <0.05），伴脓毒症发生率、白细胞计数、SNAPPE-Ⅱ评分、NICU住院时间≥14 d占比均高于预后良好组（P <0.05）。预后不良组miR-138-5p mRNA相对表达量、HO-1水平均低于预后良好组（P <0.05），ATX水平高于预后良好组（P <0.05）。预后不良组治疗前后miR-138-5p、ATX、HO-1的差值均小于预后良好组（P <0.05）。多因素一般Logistic回归分析结果表明：胎龄低［O^R=0.763（95% CI：0.598，0.975）］、出生5 min Apgar评分低［O^R=0.476（95% CI：0.283，0.800）］、伴脓毒症［O^R=4.433（95% CI：1.591，12.355）］、SNAPPE-Ⅱ评分高［O^R=1.536（95% CI：1.014，2.329）］、NICU住院时间长［O^R=5.989（95% CI：1.874，19.145）］、治疗前后miR-138-5p的差值小［O^R=0.344（95% CI：0.146，0.806）］、治疗前后ATX的差值小［O^R=0.977（95% CI：0.956，0.999）］和治疗前后HO-1的差值小［O^R=0.947（95% CI：0.898，0.998）］均为ARDS患儿预后不良的危险因素（P <0.05）。ROC曲线结果表明，治疗前后miR-138-5p的差值、治疗前后ATX的差值、治疗前后HO-1的差值联合检测时预测效能最高，曲线下面积为0.963，敏感性为94.7%（95% CI：0.740，0.999），特异性为98.4%（95% CI：0.912，1.000）。 结论 miR-138-5p、ATX、HO-1在LISA联合DuoPAP治疗前后的变化情况对ARDS患儿预后有着良好的评估价值。

Abstract

Objective To investigate the changes in expression levels of microRNA-138-5p (miR-138-5p), autotaxin (ATX), and heme oxygenase-1 (HO-1) before and after less invasive surfactant administration (LISA) combined with dual positive airway pressure (DuoPAP) therapy and their prognostic values in neonates with acute respiratory distress syndrome (ARDS). Methods A total of 80 neonates with ARDS admitted to our hospital from October 2022 to October 2024 were included, all of whom received LISA combined with DuoPAP therapy. According to prognosis, they were divided into a poor prognosis group (n = 19) and a good prognosis group (n = 61). General clinical data and the changes in miR-138-5p, ATX, and HO-1 levels before and after treatment were compared between the two groups. Logistic regression analysis was used to identify factors influencing prognosis in neonates with ARDS, and receiver operating characteristic (ROC) curves were constructed to assess the prognostic values of changes in miR-138-5p, ATX, and HO-1 levels before and after LISA combined with DuoPAP therapy. Results The gestational age, birth weight, and 5-min Apgar scores were lower in the poor prognosis group than in the good prognosis group, whereas the incidence of sepsis, white blood cell count, SNAPPE-II scores, and the proportion of NICU stay ≥ 14 days were higher in the poor prognosis group. The levels of miR-138-5p and HO-1 were lower in the poor prognosis group than in the good prognosis group, while ATX levels were higher in the poor prognosis group. In addition, the differences in miR-138-5p, ATX, and HO-1 levels before and after treatment were all smaller in the poor prognosis group compared with the good prognosis group. Multivariable logistic regression analysis showed that lower gestational age [O^R = 0.763 (95% CI: 0.598, 0.975) ], lower 5-min Apgar scores [O^R = 0.476 (95% CI: 0.283, 0.800) ], concomitant sepsis [O^R = 4.433 (95% CI: 1.591, 12.355) ], higher SNAPPE-II scores [O^R = 1.536 (95% CI: 1.014, 2.329) ], longer NICU stay [O^R = 5.989 (95% CI: 1.874, 19.145) ], smaller pre- and post-treatment difference in miR-138-5p levels [O^R = 0.344 (95% CI: 0.146, 0.806) ], smaller pre- and post-treatment difference in ATX levels [O^R = 0.977 (95% CI: 0.956, 0.999) ], and smaller pre- and post-treatment difference in HO-1 levels [O^R = 0.947 (95% CI: 0.898, 0.998) ] were all risk factors for poor prognosis in children with ARDS (P < 0.05). ROC curve analysis demonstrated that the combined detection of pre- and post-treatment differences in miR-138-5p, ATX, and HO-1 levels showed the highest predictive performance, with a sensitivity of 94.7% (95% CI: 0.740, 0.999) and a specificity of 98.4% (95% CI: 0.912, 1.000). Conclusion Changes in miR-138-5p, ATX, and HO-1 levels before and after LISA combined with DuoPAP therapy have significant prognostic values in neonates with ARDS.

Graphical abstract

关键词

急性呼吸窘迫综合征 / 新生儿 / 微创肺表面活性物质给药 / 双水平气道正压通气 / 预后

Key words

acute respiratory distress syndrome / neonate / less invasive surfactant administration / dual positive airway pressure / prognosis

急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）是新生儿期常见且危重的呼吸系统疾病之一，主要是多种病因引起的肺泡上皮和毛细血管内皮损伤，导致肺泡表面活性物质（pulmonary surfactant, PS）减少或功能障碍，从而引发弥漫性肺泡塌陷、顺应性下降和严重的低氧血症^[1-2]。近年来，随着呼吸支持技术及PS替代治疗的发展，微创肺表面活性物质给药（less invasive surfactant administration, LISA）联合双水平气道正压通气（dual positive airway pressure, DuoPAP）的策略逐渐成为新生儿ARDS治疗的新方向。LISA通过细导管在自发呼吸状态下将PS直接注入气道，能有效避免气管插管及机械通气带来的肺损伤^[3]；而DuoPAP在维持持续气道正压的同时，提供周期性的高压支持，有助于改善肺泡复张与氧合功能，两者联合应用能最大程度减少呼吸机相关肺损伤，改善肺顺应性及气体交换。在ARDS的病理过程中，炎症反应和氧化应激反应贯穿始终。microRNA-138-5p（miR-138-5p）能够通过靶向调控多条信号通路参与炎症因子释放、细胞凋亡及氧化应激反应调节^[4]。自分泌运动因子（Autotaxin, ATX）催化生成的溶血磷脂酸能调控血管通透性和炎症反应，在ARDS肺泡毛细血管屏障破坏中起关键作用^[5]。血红素氧合酶-1（heme oxygenase-1, HO-1）能分解血红素生成一氧化碳和胆绿素，从而发挥抗炎、抗凋亡和细胞保护作用^[6]。LISA联合DuoPAP治疗新生儿ARDS的过程中，miR-138-5p、ATX与HO-1水平的变化可能反映肺部炎症反应与修复过程的动态平衡，其表达特征有望成为评估疗效与预后判断的重要生物学指标。

1 资料与方法

1.1　一般资料

选取2022年10月—2024年10月黄石市中心医院纳入的80例ARDS患儿，均采用LISA联合DuoPAP治疗，根据预后情况分为预后不良组和预后良好组，分别有19、61例。本研究通过医院医学伦理委员会审批[伦快审（2025）-10号]。

1.2　纳入与排除标准

1.2.1　纳入标准

①符合ARDS的诊断标准^[7]；②接受LISA联合DuoPAP治疗；③临床资料完整。

1.2.2　排除标准

①先天性心脏病、严重先天性畸形或染色体异常；②其他非ARDS原因导致的呼吸困难；③未完成规定治疗方案或中途转院、放弃治疗；④合并全身免疫性疾病、传染性疾病等。

1.3　LISA联合DuoPAP治疗方法

患儿在入院后立即接受DuoPAP无创通气支持，设置初始参数为吸气相压力8～10 cmH₂O，呼气相压力5～6 cmH₂O，并根据经皮血氧饱和度调整吸入氧浓度（初始40%～60%）。在稳定通气30 min后，对患儿行LISA操作：取仰卧位，不予镇静，在喉镜直视下经声门插入5 Fr无菌胃管至气管中下段，通过导管缓慢注入猪肺磷脂注射液200 mg/kg，注药时间控制在3 min内，注药后保留导管原位30 s。操作全程维持DuoPAP通气，并持续监测心率、血氧饱和度及呼吸波形。术后继续DuoPAP通气，根据动脉血气分析结果，每2 h调整1次参数，若氧合指数持续改善则逐步下调吸入氧浓度及通气压力。

1.4　实时荧光定量聚合酶链反应检测miR-138-5p mRNA相对表达量

LISA联合DuoPAP治疗前（患儿入院治疗干预前）及治疗后（治疗后第3天）抽取患儿肘部静脉血5 mL，室温静置30 min后，3 000 r/min离心10 min，分离血清，于-80 ℃保存待测。使用总RNA快速提取液提取总RNA，采用miRNA特异性逆转录引物合成cDNA，以U6 snRNA为内参，使用实时荧光定量聚合酶链式反应预混试剂进行扩增。反应条件：95 ℃预变性5 min、95 ℃变性10 s、60 ℃退火30 s，共40个循环，通过2^-ΔΔCt法计算miR-138-5p mRNA相对表达量。

1.5　观察指标

本研究纳入80例ARDS患儿进行分析，所有的数据收集工作均由接受过精确培训并通过考核的医疗工作人员负责实施。收集所有患儿的胎龄、性别、出生体重、出生5 min Apgar评分^[8-9]、伴脓毒症情况[脓毒症诊断依据《儿童脓毒性休克（感染性休克）诊治专家共识（2015版）》^[10]，并记录为早发型（≤72 h）或晚发型（>72 h）]、白细胞计数、血红蛋白、血小板计数、新生儿急性生理学评分Ⅱ（score for neonatal acute physiology with perinatal extension-Ⅱ, SNAPPE-Ⅱ）^[11-12]、新生儿重症监护室（neonatal intensive care unit, NICU）住院时间。采用酶联免疫吸附试验检测ATX、HO-1水平。并计算治疗前后miR-138-5p、ATX、HO-1的差值。

1.6　观察指标

根据ARDS患儿出院时的临床结局进行分组，将治愈及病情稳定出院的61例患儿纳入预后良好组；将符合以下任一条件的患儿纳入预后不良组：①死亡；②因病情危重放弃治疗；③治疗失败，需升级为有创机械通气；④出现严重并发症（气胸、Ⅲ和Ⅳ级脑室内出血等）。分组结果用于后续危险因素分析。

1.7　统计学方法

数据分析采用SPSS 26.0统计软件。计数资料以构成比或率（%）表示，比较用χ²检验；计量资料以均数±标准差（x±s）表示，比较用t 检验；影响因素的分析采用多因素一般Logistic回归模型；绘制受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic, ROC）曲线。P <0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1　两组一般资料比较

预后不良组与预后良好组性别构成、血红蛋白水平和血小板计数比较，经t /χ²检验，差异均无统计学意义（P >0.05）。预后不良组与预后良好组胎龄、出生体重、出生5 min Apgar评分、伴脓毒症、白细胞计数、SNAPPE-Ⅱ评分和NICU住院时间比较，经t /χ²检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；预后不良组胎龄、出生体重和出生5 min Apgar评分低于预后良好组，伴脓毒症发生率、白细胞计数、SNAPPE-Ⅱ评分、NICU住院时间≥14 d占比均高于预后良好组。见表1。

2.2　两组治疗前后miR-138-5p mRNA相对表达量、ATX、HO-1水平的变化

预后不良组与预后良好组治疗前miR-138-5p mRNA相对表达量、ATX、HO-1水平比较，经t检验，差异均无统计学意义（P >0.05）。预后不良组与预后良好组治疗后miR-138-5p mRNA相对表达量、ATX、HO-1水平比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；预后不良组miR-138-5p mRNA相对表达量、HO-1水平均低于预后良好组，ATX水平高于预后良好组。预后不良组与预后良好组治疗前后miR-138-5p mRNA相对表达量、ATX、HO-1的差值比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；预后不良组治疗前后miR-138-5p mRNA相对表达量、ATX、HO-1的差值均小于预后良好组。见表2。

2.3　影响ARDS患儿预后的多因素一般Logistic回归分析

以ARDS患儿预后是否不良（否=0，是=1）为因变量，胎龄（实测值）、出生体重（实测值）、出生5 min Apgar评分（实测值）、伴脓毒症（否=0，是=1）、白细胞计数（实测值）、SNAPPE-Ⅱ评分（实测值）、NICU住院时间（实测值）、治疗前后miR-138-5p的差值（实测值）、治疗前后ATX的差值（实测值）、治疗前后HO-1的差值（实测值）为自变量，进行多因素一般Logistic回归分析，结果表明：胎龄低[O^R=0.763（95% CI：0.598，0.975）]、出生5 min Apgar评分低[O^R=0.476（95% CI：0.283，0.800）]、伴脓毒症[O^R=4.433（95% CI：1.591，12.355）]、SNAPPE-Ⅱ评分高[O^R=1.536（95% CI：1.014，2.329）]、NICU住院时间长[O^R=5.989（95% CI：1.874，19.145）]、治疗前后miR-138-5p的差值小[O^R=0.344（95% CI：0.146，0.806）]、治疗前后ATX的差值小[O^R=0.977（95% CI：0.956，0.999）]和治疗前后HO-1的差值小[O^R=0.947（95% CI：0.898，0.998）]均为ARDS患儿预后不良的危险因素（P <0.05）。见表3。

2.4　LISA联合DuoPAP治疗前后miR-138-5p、ATX、HO-1水平变化对ARDS患儿预后的评估价值

ROC曲线结果表明，治疗前后miR-138-5p的差值、治疗前后ATX的差值、治疗前后HO-1的差值联合检测时预测效能最高，曲线下面积为0.963，敏感性为94.7%（95% CI：0.740，0.999），特异性为98.4%（95% CI：0.912，1.000）。见表4和图1。

3 讨论

ARDS在新生儿期常呈现复杂的病理生理特征，其核心机制是肺泡毛细血管通透性显著增加和PS功能障碍所致的弥漫性肺泡损伤^[13-14]。其早期表现常为呼吸频促、吸气三凹征明显及顽固性低氧血症，而随着病程进展，可迅速演变为呼吸衰竭及多器官功能受损^[15-16]。与成人ARDS不同，新生儿ARDS更易受肺发育不成熟、胎龄及宫内环境等影响，病情波动大且易反复^[17-18]。临床治疗目标除改善氧合指数外，还需减少机械通气依赖和防止肺损伤。近年来，LISA与DuoPAP的联合应用成为治疗新生儿ARDS的新趋势。LISA技术可在自发呼吸状态下经细导管定向给予PS，使药物更均匀地分布于肺泡，迅速改善肺泡复张及顺应性^[19]。DuoPAP模式则在传统持续气道正压的基础上，通过交替的高、低压力维持气道开放，既保证有效氧合，又避免高压通气带来的肺泡过度膨胀^[20]。两者结合实现了呼吸支持的精准化与创伤最小化，为临床提供了更安全高效的通气策略。LISA联合DuoPAP治疗不仅改善机械性通气与氧合状态，也可能通过调节miR-138-5p上调、抑制ATX过度表达及诱导HO-1活化，从而实现对肺组织的分子层面修复与保护。目前尚缺乏研究直接比较不同治疗方式对这些生物标志物的影响。本研究采用LISA联合DuoPAP，是基于其协同的肺保护理念：LISA以最小损伤补充PS，DuoPAP以温和压力维持肺泡开放。该策略旨在通过减少医源性肺损伤，为肺部修复创造有利条件，这可能是其调节miR-138-5p、ATX、HO-1等分子的关键机制。因此，这些标志物的变化可能不仅是氧合改善的结果，更是特定治疗模式主动调控损伤修复过程的反映。由此可见，LISA联合DuoPAP的临床效应不仅体现在呼吸力学改善，更可能涉及细胞信号调节和基因表达水平的多层次协同，为新生儿ARDS的精准干预提供了新的生物学依据与研究方向。

分子水平上，miR-138-5p、ATX和HO-1在ARDS的发生、发展及治疗反应中具有关键调控作用。miR-138-5p是一种调节炎症与氧化应激的非编码小RNA，可通过影响细胞内信号通路调节免疫平衡，其表达异常与肺泡上皮细胞凋亡、肺组织修复受限密切相关^[21]。ATX则作为溶血磷脂酸信号通路的核心分子，调控血管通透性与炎症细胞迁移，ATX过度表达会导致肺泡毛细血管屏障破坏，诱发渗出性炎症^[22]。HO-1则是机体抵御氧化应激损伤的重要防御酶，通过分解血红素生成抗氧化及抗炎介质，在肺组织保护中发挥双重作用^[23]。由此可见，LISA联合DuoPAP的临床效应不仅体现在呼吸力学改善，更可能涉及细胞信号调节和基因表达水平的多层次协同，为新生儿ARDS的精准干预提供了新的生物学依据与研究方向。

本研究结果显示，预后不良组的胎龄、出生体重、出生5 min Apgar评分均低于预后良好组，提示出生时机体发育水平及初始生理状态对ARDS的病程转归具有重要影响。较低胎龄往往与肺发育不成熟密切相关，表现为肺泡数量少、结构简单及PS合成不足，这直接增加了肺部损伤的易感性和严重性。低出生体重往往伴随肺泡发育不全、PS生成不足及肺血管反应性异常，使患儿更易发生严重的氧合障碍。而Apgar评分反映新生儿即时的呼吸、心率及肌张力状况，其偏低代表早期窒息或呼吸功能不足，提示在初始阶段机体氧合及通气储备能力较差，更容易发展为严重ARDS^[24]。此外，预后不良组中伴脓毒症的比例显著升高，表明感染因素在ARDS的发生与恶化中具有核心作用。脓毒症通过促进全身炎症反应综合征的形成，诱导大量细胞因子释放，导致肺泡毛细血管通透性升高和弥漫性肺泡损伤，从而加重肺部炎症和氧合障碍。SNAPPE-Ⅱ评分作为反映新生儿疾病严重程度的综合量化指标，预后不良组得分明显升高，表明多系统功能受损程度越重，病死风险越高，其结果与既往研究报道的SNAPPE-Ⅱ评分可用于预测新生儿危重症预后趋势一致^[25]。白细胞计数的升高则反映炎症反应的过度激活，提示系统性炎症参与ARDS的持续进展过程。预后不良组患儿治疗前后miR-138-5p的差值小于预后良好组，提示miR-138-5p上调程度不足与不良结局相关。miR-138-5p在调节肺泡上皮细胞凋亡、炎症反应及氧化应激中发挥重要作用，其上调可通过靶向NF-κB、MAPK等信号通路抑制炎症细胞因子的释放，促进肺组织修复。同样，预后不良组治疗前后ATX的差值偏小，表明ATX水平未能实现有效下降。LISA联合DuoPAP治疗可通过改善通气与氧合降低ATX的过度表达，抑制LPA相关炎症信号通路，从而促进肺组织修复。若ATX下降幅度不足，则提示炎症调控不充分，肺泡通透性改善有限，进而导致治疗反应不佳。预后不良组治疗前后HO-1的差值亦小于预后良好组。HO-1作为细胞应激保护蛋白，具有抗氧化、抗凋亡及抗炎作用，其诱导表达是机体抵御ARDS氧化损伤的重要机制。差值较小说明治疗后患儿机体抗氧化应激能力恢复不充分，仍存在持续性氧化损伤状态，从而阻碍肺泡修复和功能恢复。多因素一般Logistic分析模型进一步验证了胎龄、出生5 min Apgar评分、伴脓毒症、SNAPPE-Ⅱ评分、NICU住院时间以及miR-138-5p、ATX、治疗前后HO-1的差值均为ARDS预后的独立影响因素，提示临床与分子指标的多维综合评估对于判断疾病转归具有重要意义。ROC曲线分析结果显示，三项分子指标联合预测的曲线下面积高于单项指标，表明联合检测可显著提升预测准确性。miR-138-5p、ATX及HO-1在炎症、氧化应激及细胞修复环节中分别代表不同的病理环节，其综合评估能更全面反映ARDS患儿的肺部损伤与修复动态。

综上所述，miR-138-5p、ATX与HO-1的联合检测在新生儿ARDS中具有重要的临床应用潜力，体现了分子生物学指标在新生儿重症救治领域中的价值与发展方向。通过动态监测其治疗前后变化，可更直观地反映肺部炎症反应、氧化应激及修复进程，为疾病分型、疗效评估及预后判断提供客观依据。但本研究为单中心回顾性研究，样本量有限，可能影响结果的稳定性。未来若能结合人工智能算法与多组学分析，实现这些生物标志物的实时监测与风险分层评估，将有望构建出精准的ARDS诊疗模式，进一步提高早期干预效率与长期生存质量，对推动新生儿呼吸疾病防治体系的完善具有积极意义。

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基金资助

湖北省自然科学基金(2022CFB178)