振幅整合脑电图联合血清标志物对新生儿中重度缺氧缺血性脑病预后的评估价值

Prognostic value of amplitude-integrated electroencephalography combined with serum markers in neonates with moderate-to-severe hypoxic-ischemic encephalopathy

摘要

目的 探讨振幅整合脑电图（aEEG）联合血清脑源性神经营养因子（BDNF）、低氧诱导因子-1α（HIF-1α）及中枢神经蛋白S100β对新生儿中重度缺氧缺血性脑病（HIE）预后的评估价值。 方法 回顾性分析2023年1月—2024年4月徐州医科大学附属徐州儿童医院新生儿重症监护室收治的81例中重度HIE新生儿。于出生28 d后通过中国20项新生儿行为神经测定（NBNA）评分评估预后，将评分≥35分新生儿纳入预后良好组（55例），<35分新生儿纳入预后不良组（26例）。比较两组新生儿临床基线特征、aEEG指标、血清标志物（BDNF、HIF-1α、S100β）水平。采用多因素逐步Logistic回归模型分析新生儿中重度HIE的影响因素，绘制受试者工作特征（ROC）曲线，验证aEEG检测、血清标志物及联合检测对新生儿中重度HIE预后不良的预测价值。 结果 预后不良组宫内窘迫发生率、出生后6～12 h亚低温治疗率、aEEG异常程度、血清HIF-1α水平和血清S100β水平均高于预后良好组（P <0.05）；预后不良组出生1 min和5 min Apgar评分、血清BDNF水平均低于预后良好组（P <0.05）。多因素逐步Logistic回归分析结果显示：aEEG异常程度高［O^R=3.462（95% CI：1.273，9.416）］、HIF-1α水平高［O^R=2.459（95% CI：1.106，5.465）］和S100β水平高［O^R=3.464（95% CI：1.162，10.330）］均为新生儿中重度HIE预后不良的危险因素，BDNF水平高［O^R=0.773（95% CI：0.634，0.944）］为新生儿中重度HIE预后不良的保护因素（均P <0.05）。ROC曲线结果显示，aEEG、血清标志物联合检测预测新生儿中重度HIE预后不良的敏感性为88.5%（95% CI：0.698，0.976）、特异性为92.7%（95% CI：0.824，0.980）。 结论 aEEG异常、血清BDNF降低、HIF-1α和S100β升高与新生儿中重度HIE预后不良密切相关，联合检测可提高预后评估准确性，具有重要临床应用价值。

Abstract

Objective To investigate the prognostic value of amplitude-integrated electroencephalography (aEEG) combined with serum brain-derived neurotrophic factor (BDNF), hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α) and S100 calcium-binding protein B (S100β) in neonates with moderate-to-severe hypoxic-ischaemic encephalopathy (HIE). Methods A retrospective study was conducted on 81 neonates with moderate-to-severe HIE admitted to the neonatal intensive care unit of Xuzhou Children's Hospital Affiliated to Xuzhou Medical University between January 2023 and April 2024. Prognosis was assessed 28 days after birth using the Chinese 20-item Neonatal Behavioral Neurological Assessment (NBNA). Neonates with a score of ≥ 35 were classified into the good prognosis group (55 cases), and those with a score < 35 into the poor prognosis group (26 cases). Clinical baseline characteristics, aEEG parameters, and serum biomarker levels (BDNF, HIF-1α, S100β) were compared between the two groups. A multivariable stepwise logistic regression model was employed, and receiver operating characteristic (ROC) curves were plotted to validate the predictive value of aEEG, serum biomarkers, and their combination for poor prognosis in neonates with moderate-to-severe HIE. Results In the poor prognosis group, the incidence of intrauterine asphyxia, the rate of hypothermic therapy between 6 and 12 hours after birth, the severity of aEEG abnormalities, and serum HIF-1α and S100β levels were all higher than in the good prognosis group (P < 0.05). Conversely, the 1-minute and 5-minute Apgar scores and serum BDNF levels were lower in the poor prognosis group (all P < 0.05). Multivariable stepwise logistic regression analysis showed that a high degree of aEEG abnormality [O^R = 3.462 (95% CI: 1.273, 9.416) ], high HIF-1α levels [O^R = 2.459 (95% CI: 1.106, 5.465) ] and high S100β levels [O^R = 3.464 (95% CI: 1.162, 10.330) ] were all risk factors for poor prognosis in neonates with moderate-to-severe HIE, whilst high BDNF levels [O^R = 0.773 (95% CI: 0.634, 0.944) ] were a protective factor for poor prognosis in neonates with moderate-to-severe HIE (all P < 0.05). ROC curve analysis showed that the combination of aEEG and serum biomarkers had a sensitivity of 88.5% (95% CI: 0.698, 0.976) and a specificity of 92.7% (95% CI: 0.824, 0.980) for predicting poor prognosis in neonates with moderate-to-severe HIE. Conclusion Abnormal aEEG findings, along with reduced levels of serum BDNF and elevated levels of serum HIF-1α and S100β, are closely associated with poor prognosis in neonates with moderate-to-severe HIE. The combined detection of these indicators can improve the accuracy of prognostic assessment and holds significant clinical value.

Graphical abstract

关键词

新生儿中重度缺氧缺血性脑病 / 振幅整合脑电图 / 脑源性神经营养因子 / 低氧诱导因子-1α / 中枢神经蛋白S100β

Key words

neonatal moderate-to-severe hypoxic-ischemic encephalopathy / amplitude-integrated electroencephalography / brain-derived neurotrophic factor / hypoxia-inducible factor-1α / S100 calcium-binding protein B

新生儿缺氧缺血性脑病（hypoxic-ischemic encephalopathy, HIE）是围生期窒息引发的严重脑损伤性疾病，中重度患儿常伴随脑瘫、认知障碍等远期神经功能后遗症，严重威胁新生儿生命健康与生存质量^[1-2]。流行病学调查显示，中国新生儿HIE发生率为1.5‰～6.0‰，其中，中重度患者占比>30%，其预后评估一直是新生儿重症医学领域的研究重点^[3-4]。HIE临床表现以意识障碍、惊厥、肌张力异常为主，早期精准判断预后对制订干预方案、改善新生儿HIE临床结局至关重要^[5]。既往临床主要通过Apgar评分、头颅影像学等手段判断预后，但前者易受主观因素影响，后者难以动态反映脑功能状态，单独应用时准确性有限^[6-7]。振幅整合脑电图（amplitude-integrated electroencephalography, aEEG）是一种简化的脑电监测技术，可直观地呈现脑电活动变化，在早产儿脑损伤评估中表现出高敏感性^[8-9]。血清脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）、低氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α, HIF-1α）及中枢神经蛋白S100β分别在神经修复、缺氧应激及血脑屏障损伤中发挥重要作用，对脑卒中、脑外伤等疾病的预后评估价值已得到验证^[10-11]。本研究将aEEG与上述血清标志物联合应用，探讨其对新生儿中重度HIE预后的评估价值，为临床早期干预及预后判断提供可靠的依据。

1 资料与方法

1.1　一般资料

回顾性分析2023年1月—2024年4月徐州医科大学附属徐州儿童医院新生儿重症监护室（neonatal intensive care unit, NICU）收治的81例中重度HIE新生儿。根据预后情况分为预后不良组（26例）和预后良好组（55例）。新生儿的临床诊疗资料均完整、可追溯，且研究方案通过医院医学伦理委员会审批同意（2024-05-29-H29）。

1.2　纳入与排除标准

1.2.1　纳入标准

①符合中重度HIE的诊断标准^[12]，经临床症状、头颅超声及血气分析结果联合确诊；②出生后24 h内转入本院NICU，且在出生后12 h内完成aEEG检测及血清标志物采集；③胎龄≥36周；④新生儿行为神经测定（neonatal behavioral neurological assessment, NBNA）评分完整。

1.2.2　排除标准

①合并先天性脑发育畸形、染色体异常或遗传性代谢疾病；②存在严重先天性心脏病、肝肾功能不全等疾病；③检测aEEG前6 h，使用过镇静药物或抗惊厥药物；④合并中枢神经系统感染、颅内出血等其他脑损伤。

1.3　方法

1.3.1　临床资料收集

通过医院电子病历系统提取新生儿的基线信息，包括性别、胎龄（周）、分娩方式（剖宫产/自然分娩）、是否存在宫内窘迫（HIE的诊断条件之一）、是否发生胎膜早破、是否存在脐带异常、出生1和5 min Apgar评分^[13]及亚低温治疗时机等。所有数据采用双人核对法确认，确保信息准确无误。

1.3.2　aEEG检测

检测仪器选用美国GE公司生产的GES 400型振幅整合脑电图仪。检测时间为新生儿出生后6 h内，检测前先对新生儿头皮进行清洁备皮，使用专用导电膏涂抹银质盘形电极，参照国际10～20电极系统放置电极：接地电极置于前额正中（Fpz），参考电极置于前额（Fz）及头顶（Cz），记录电极分别置于左右额极（Fp1、Fp2）、左右中央（C3、C4）、左右颞叶（T3、T4）及左右枕部（O1、O2），采用医用弹力网帽固定电极以防止移位。

检测参数设置：滤波0.5～40 Hz，输出速度6 cm/h，电极阻抗<20 kΩ，2 h进行1次阻抗核查，单次检测时长>4 h。检测结果由2名具有10年以上新生儿神经电生理诊断经验的副主任医师采用盲法独立阅片，若出现判读分歧，由1名主任医师进行最终裁定。阅片标准参照《新生儿缺氧缺血性脑病诊断标准》^[14]，结果分为正常、轻度异常、中度异常与重度异常。

1.3.3　血清标志物检测

于患儿出生后6～12 h采集外周静脉血3 mL，置于无抗凝剂真空采血管中，室温静置30 min，3 000 r/min离心10 min，分离血清后分装至EP管中，置于-80 ℃超低温冰箱中保存待测，避免反复冻融。

检测方法均采用酶联免疫吸附试验，其中BDNF试剂盒购自北京索莱宝科技有限公司，HIF-1α试剂盒购自广州奥瑞达生物科技有限公司，中枢神经蛋白S100β试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司。严格按照各试剂盒说明书进行操作，使用美国Thermo公司Multiskan FC型酶标仪检测各标本的吸光度值，根据标准曲线计算上述血清标志物水平。

1.3.4　预后评估方法

所有新生儿在出生28 d后，由专业新生儿科医师采用中国20项NBNA评分系统进行神经行为评估^[15]。该评分系统涵盖5个维度（行为能力、被动肌张力、主动肌张力、原始反射、一般评估），共20个条目，每个条目0～2分，总分40分。评分≥35分为神经行为发育正常，判定为预后良好；评分<35分为神经行为发育异常，判定为预后不良。

1.4　观察指标

1.4.1　临床基线特征

包括两组患儿的性别构成、胎龄分布、分娩方式、宫内窘迫发生率、胎膜早破发生率、脐带异常发生率、出生1和5 min Apgar评分及亚低温治疗时机等。

1.4.2　aEEG指标

主要观察背景活动类型（正常/异常）、睡眠-觉醒周期（成熟/未成熟）及爆发抑制情况（存在/不存在）。

1.4.3　血清标志物水平

包括血清BDNF、HIF-1α、S100β水平。

1.4.4　预后结局

以NBNA评分作为预后判定标准，分为预后良好与预后不良。

1.5　统计学方法

数据分析采用SPSS 26.0统计软件。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，比较用t 检验；计数资料以构成比或率（%）表示，比较用χ²检验；等级资料以等级表示，用秩和检验；影响因素分析采用多因素逐步Logistic回归模型；绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线。P <0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1　预后不良组与预后良好组临床资料比较

预后不良组与预后良好组性别构成、胎龄、分娩方式构成、胎膜早破率和脐带异常率比较，经χ² /t 检验，差异均无统计学意义（P >0.05）。预后不良组与预后良好组宫内窘迫发生率、出生1和5 min Apgar评分、亚低温治疗时机构成、aEEG检测等级、血清BDNF、血清HIF-1α和血清S100β水平比较，经χ² /t /Z 检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；预后不良组宫内窘迫发生率、出生后6～12 h亚低温治疗率、aEEG异常程度、血清HIF-1α水平和血清S100β水平均高于预后良好组，预后不良组出生1和5 min Apgar评分、血清BDNF水平均低于预后良好组。见表1。

2.2　影响新生儿中重度HIE预后的多因素逐步Logistic回归分析

以新生儿中重度HIE是否预后不良（否=0，是=1）为因变量，aEEG异常程度（正常=0，轻度异常=1，中度异常=2，重度异常=3）、血清BDNF水平（实测值）、血清HIF-1α水平（实测值）和血清S100β水平（实测值）为自变量，进行多因素逐步Logistic回归分析（引入水准为0.05，排除水准为0.10）。结果显示：aEEG异常程度高[O^R=3.462（95% CI：1.273，9.416）]、HIF-1α水平高[O^R=2.459（95% CI：1.106，5.465）]和S100β水平高[O^R=3.464（95% CI：1.162，10.330）]均为新生儿中重度HIE预后不良的危险因素（P <0.05），BDNF水平高[O^R=0.773（95% CI：0.634，0.944）]为新生儿中重度HIE预后不良的保护因素（P <0.05）。见表2。

2.3　aEEG、血清标志物及其联合检测对新生儿中重度HIE预后不良的预测价值

aEEG检测单独预测新生儿中重度HIE预后不良的敏感性为50.0%（95% CI：0.299，0.701）、特异性为96.4%（95% CI：0.875，0.996）；BDNF单独预测新生儿中重度HIE预后不良的敏感性为92.3%（95% CI：0.749，0.991）、特异性为70.9%（95% CI：0.571，0.824）；HIF-1α单独预测新生儿中重度HIE预后不良的敏感性为88.5%（95% CI：0.698，0.976）、特异性为89.1%（95% CI：0.778，0.959）；S100β单独预测新生儿中重度HIE预后不良的敏感性为88.5%（95% CI：0.698，0.976）、特异性为80.0%（95% CI：0.670，0.896）。上述指标联合检测预测新生儿中重度HIE预后不良的敏感性为88.5%（95% CI：0.698，0.976）、特异性为92.7%（95% CI：0.824，0.980）。见表3和见图1。

3 讨论

新生儿HIE后遗症（如远期脑瘫、认知障碍及癫痫等）发生率可达40%以上，给家庭及社会带来沉重负担^[16]。预后评估的精准性直接决定干预策略的制订，目前临床常用的预后评估方法中，Apgar评分因受分娩方式、复苏干预等因素影响，特异性不足；头颅超声及磁共振可清晰显示脑结构损伤，但难以动态反映脑功能状态，且在生后早期对HIE预后的预测效能有限^[17]。近年来，脑电监测技术与血清生物标志物为HIE预后评估提供了新方向。aEEG是一种简化脑电技术，可实时反映脑电活动变化，在早产儿脑损伤评估中具有高敏感性^[18]；血清BDNF、HIF-1α及中枢神经蛋白S100β等指标，分别与神经修复、缺氧应激及血脑屏障损伤密切相关，在脑损伤预后评估中的价值逐步得到验证。鉴于单独指标难以全面覆盖中重度HIE的复杂病理生理过程，本研究将aEEG联合上述3种血清标志物进行预后评估，通过脑电功能与分子生物学指标的互补，为提升评估准确性提供了新路径。

本研究单因素分析结果显示，预后不良组宫内窘迫发生率及出生后6～12 h亚低温治疗比例显著升高，出生1、5 min Apgar评分显著低于预后良好组，上述临床指标与新生儿中重度HIE预后不良的关系可从病理机制与临床实践两方面进行解释。宫内窘迫是围生期缺氧的核心诱因，持续缺氧可导致脑血流动力学紊乱，脑内氧化应激反应加剧，神经元凋亡增加，从而直接加重脑损伤。研究证实，宫内窘迫持续时间超过10 min的新生儿，远期神经功能障碍风险显著升高^[19]。出生5 min Apgar评分低，反映新生儿窒息程度较重，窒息引发的全身性缺氧缺血可导致脑能量代谢障碍，ATP生成不足，引发细胞膜离子泵功能异常，进而导致神经元水肿、坏死，该评分已被证实是新生儿HIE预后的独立预警指标^[13]。亚低温治疗作为中重度HIE的标准干预手段，其治疗时机直接影响疗效。出生后6 h内启动亚低温治疗，可通过抑制氧化应激及炎症反应减轻脑损伤；而出生后6～12 h启动，神经元损伤已进入不可逆阶段，治疗效果显著下降^[20]，与本研究结果相符。上述临床指标的预警价值提示，临床需针对此类高危因素制订强化监测与干预方案。

aEEG检测结果显示，预后不良组重度异常发生率显著高于预后良好组，且多因素逐步Logistic回归分析结果表明，aEEG异常是新生儿中重度HIE预后不良的独立危险因素，这一结果与aEEG反映脑功能状态的核心机制密切相关。aEEG通过整合脑电信号，呈现脑电活动背景模式，其异常表现主要包括背景活动抑制、睡眠-觉醒周期未成熟及爆发抑制等，这些特征直接对应脑神经元的功能状态^[21-22]。新生儿中重度HIE因缺氧缺血导致大量神经元损伤，脑电活动同步性降低，表现为aEEG背景活动异常；而重度异常中的爆发抑制模式提示脑皮质功能受损严重，神经元兴奋性显著下降。一项针对46例足月新生儿HIE的前瞻性研究发现，出生后72 h内，aEEG呈现爆发抑制等重度异常背景模式的新生儿，远期发生不良神经预后的风险显著升高^[23]。相较于传统脑电图，aEEG操作简便、结果易于解读，可在NICU床旁持续监测，捕捉早期脑功能变化。本研究中aEEG单独检测的曲线下面积为0.748，虽低于血清标志物，但凭借其对脑功能的直接评估优势，成为联合检测中的重要组成部分。

在血清标志物检测方面，预后不良组血清BDNF水平显著降低，血清HIF-1α、S100β水平显著升高，且三者均为新生儿中重度HIE预后不良的独立影响因素，其机制分别与神经修复、缺氧应激及血脑屏障损伤3个核心病理环节密切相关。BDNF作为重要的神经营养因子，在神经元存活、分化及突触形成中发挥关键作用。缺氧缺血可导致脑内BDNF合成减少，神经修复功能下降，直接反映神经保护机制减弱^[24]。本研究中，BDNF水平高是新生儿中重度HIE预后不良的保护因素，其水平降低与预后不良风险增加有关。HIF-1α是缺氧应激反应的核心调控因子，缺氧时其表达水平升高，诱导血管内皮生长因子等靶基因表达，参与缺氧代偿^[25]。但中重度HIE新生儿体内HIF-1α过表达[本研究中预后不良组血清HIF-1α水平为（0.87±0.14）ng/mL]，可激活炎症反应通路，促进炎症因子释放，加重脑损伤^[26]。S100β主要存在于神经胶质细胞中，血脑屏障完整时血清含量极低，HIE导致血脑屏障破坏，可促进S100β释放进入血液，其水平升高直接反映血脑屏障损伤程度与神经胶质细胞活化状态。本研究中，S100β的O^R为3.464，提示其对新生儿中重度HIE预后不良的预测价值较高^[27]。

ROC曲线分析显示，aEEG联合血清标志物检测的曲线下面积为0.956，显著高于各项单独检测指标，其敏感性与特异性分别为88.5%、92.7%，充分体现了联合检测的协同优势。该联合方案通过aEEG检测反映脑电功能状态，BDNF、HIF-1α及S100β分别从神经修复、缺氧应激及血脑屏障损伤层面揭示新生儿中重HIE的病理机制，实现了功能评估与分子机制的有机结合，有效地弥补了单独指标的局限性。

综上，aEEG异常及血清BDNF水平降低、血清HIF-1α与S100β水平升高均与新生儿中重度HIE预后不良密切相关，四者联合检测可显著提高预后评估准确性。在临床实践中，通过联合检测，早期识别高危患儿，为制订个体化干预方案提供依据，进而改善新生儿中重度HIE远期结局。本研究的优势在于：通过回顾性设计，纳入标准严格参照最新诊疗指南；检测流程标准化，且通过多因素回归控制混杂因素，增强了结果可靠性。但研究仍存在局限：单中心回顾性设计可能存在选择偏倚；随访时间仅为28 d，未涵盖远期神经功能结局；未探讨不同孕周早产儿各项指标的预测价值差异。未来需开展多中心前瞻性研究，延长随访时间，进一步优化联合检测方案。

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基金资助

江苏省自然科学基金(JSDOR202516017)

徐州市儿童医院2023年度科研立项项目(23040418)