外泌体与急性髓系白血病骨髓微环境中的细胞相互作用研究进展

Recent advances in exosome-cell interactions within the bone marrow microenvironment of acute myeloid leukemia

摘要

外泌体作为细胞间相互作用的关键介质，通过参与急性髓系白血病的肿瘤血管生成、免疫逃逸、化疗耐药及基质细胞功能重编程等多个病理进程，在疾病的发生、发展及骨髓微环境重塑中发挥重要调控作用。外泌体介导的白血病细胞与骨髓微环境细胞间的相互作用形成复杂的双向调控网络，深刻影响骨髓微环境的重塑与免疫稳态，共同推动或抑制急性髓系白血病的进展。因此，深入解析该相互作用网络中的关键节点分子与信号通路，不仅有助于阐明急性髓系白血病的发病机制，更为开发基于外泌体的诊断标志物、筛选治疗靶点及制订联合干预策略奠定坚实的理论基础，并指明转化研究的新方向。

Abstract

As key mediators of intercellular communication, exosomes play a crucial regulatory role in the pathogenesis of acute myeloid leukemia (AML) and the remodeling of the bone marrow microenvironment by participating in multiple pathological processes, including tumor angiogenesis, immune evasion, chemotherapy resistance, and functional reprogramming of stromal cells. The interactions mediated by exosomes between leukemia cells and various cellular components within the bone marrow microenvironment form a highly complex bidirectional regulatory network, profoundly influencing bone marrow microenvironment remodeling and immune homeostasis, thereby collectively promoting or suppressing AML progression. Therefore, in‑depth analysis of key nodal molecules and signaling pathways within this interactive network will help clarify the pathogenesis of AML. Furthermore, it lays a solid theoretical foundation for the development of exosome-based diagnostic markers, the screening of therapeutic targets, and the formulation of combination intervention strategies, and points out a new direction for translational research.

Graphical abstract

关键词

急性髓系白血病 / 外泌体 / 骨髓微环境 / 细胞间相互作用

Key words

acute myeloid leukemia / exosomes / bone marrow microenvironment / intercellular interactions

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）是成年人最常见的急性白血病类型。尽管近年来靶向及免疫治疗已取得一系列进展，但患者总体预后仍不理想，5年总生存率仅为32%左右，复发与耐药问题仍是临床治疗的核心难题^[1]。AML的传统研究多聚焦于白血病细胞的自主性异常，但近年来越来越多证据表明，骨髓微环境形成了支持白血病细胞生存的“生态位”，通过促进其增殖和耐药，最终导致疾病难治或复发^[2]。细胞分泌的外泌体（Exosomes, EXOs）介导骨髓微环境与白血病细胞间的相互作用，是构建与维持AML骨髓微环境的关键介质。本文旨在通过系统性梳理近年文献，从白血病细胞与MSCs、其他基质细胞及免疫细胞3个角度，系统阐述EXOs介导下白血病细胞与骨髓微环境细胞间的相互作用机制，并探讨其在诊断、预后评估及治疗中的潜在应用价值。

1 EXOs：白血病细胞与骨髓微环境相互作用的核心枢纽

EXOs是由细胞分泌的、直径30～150 nm的细胞外囊泡（extracellular vesicles, EVs）的一种。几乎所有细胞均可分泌EXOs，其携带的蛋白质、信使核糖核酸（messenger RNA, mRNA）、microRNA、长链非编码RNA（long non-coding RNA, lncRNA）、脂质等生物分子，在细胞间信息传递中发挥重要作用^[3]。骨髓微环境包含间充质干细胞（mesenchymal stem cells, MSCs）、内皮细胞（endothelial cells, ECs）、免疫细胞、其他基质细胞及细胞外基质等成分。骨髓微环境不仅通过分泌细胞因子和提供物理锚定位点支持造血，还在代谢调控和免疫功能中发挥关键作用，从而维持骨髓稳态并影响疾病进程^[2]。

研究已证实，EXOs介导了白血病细胞与骨髓微环境细胞间的相互作用。例如AML-M₂、M₅患者原代白血病细胞及HL-60、U937细胞分泌的EXOs，可通过传递血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor/vascular endothelial growth factor receptor, VEGF/VEGFR）的mRNA及VEGF蛋白，诱导人脐静脉ECs糖酵解，促进血管重塑及化疗耐药^[4]；骨髓MSCs来源的外泌体（mesenchymal stem cells-exosomes, MSC-EXOs）将高表达的miR-124-5p直接靶向与癌症进展相关的染色体结构维持蛋白4，抑制其mRNA和蛋白表达，有效抑制了KG-1a细胞增殖、使细胞周期停滞在G1期并促进细胞凋亡^[5]。提示EXOs介导白血病细胞与骨髓微环境细胞间的相互作用机制，或许是破解AML耐药和微环境依赖的潜在突破口。

2 白血病细胞与骨髓微环境主要细胞间的相互作用

EXOs作为关键介质，深度参与了白血病细胞与骨髓微环境多种细胞间的相互作用网络，涉及肿瘤血管生成、免疫逃逸、化疗耐药及基质细胞功能重塑等多个进程。

2.1　白血病细胞与MSCs的相互作用

骨髓微环境中的MSCs是维持正常造血功能的核心支持细胞，参与调控造血干细胞的稳态与功能，同时在AML的发生、发展及治疗耐药中发挥关键作用。白血病细胞与MSCs之间通过EXOs建立动态的相互作用网络，共同塑造骨髓生态位。

AML来源的外泌体（acute myeloid leukemia-exosomes， AML-EXOs）作用于MSCs，诱导MSCs表型和功能向支持白血病进展的方向转化。例如HL-60细胞分泌的EXOs激活MSCs的JAK/STAT信号通路^[6]和Ras/细胞外信号调节激酶信号通路^[7]，促进MSCs增殖并抑制其凋亡。进一步研究表明，AML-EXOs主要通过其携带的功能性分子实现重编程MSCs。AML-M1、M2、M4患者原代白血病细胞及TF-1、Kasumi-1细胞分泌的EXOs中含有miR-7977，可精准靶向多聚胞嘧啶结合蛋白1，破坏MSCs的造血支持功能^[8]；AML患者来源的小细胞外囊泡（small extracellular vesicles, sEVs）中含有的染色质样结构，可通过诱导p53蛋白（tumor protein p53, p53）发生非突变失活，进而引起MSCs中p53功能异常，最终促进白血病进展^[9]。

AML-EXOs还可调控MSCs的分泌功能，间接促进白血病细胞存活。例如，原代AML细胞分泌的EXOs通过上调MSCs中白细胞介素-6、生长停滞特异性蛋白6、半乳凝集素-3蛋白等基因的表达，进一步促进白血病进展^[10]。值得注意的是，AML-EXOs甚至能引导MSCs发生谱系分化与代谢重塑。例如，AML-M4患者原代骨髓细胞及细胞OCI/AML3分泌的EXOs均能诱导MSCs向脂肪分化，同时代谢从糖酵解向氧化磷酸化转变，为白血病细胞提供持续的能量补给与生存优势^[11]；MV-4-11分泌的sEVs，含有Y盒结合蛋白1（Y-box binding protein 1, YBX1），可通过抑制BM-MSCs成骨分化，破坏骨髓微环境稳态，YBX1在AML患儿样本中也存在类似现象^[12]；THP-1、KG-1细胞分泌的EXOs中的lncRNA小核仁RNA宿主基因5，会借助多聚嘧啶序列结合蛋白1/自噬相关蛋白5轴诱导MSCs发生自噬，使其获得癌症相关成纤维细胞样表型，增强白血病细胞对柔红霉素的化疗抵抗^[13]。这些研究从多角度系统阐述了AML-EXOs重编程MSCs的作用机制。

MSC-EXOs对AML的影响呈现复杂的双刃剑效应，既可促进疾病进展，也可发挥抑癌作用。MSC-EXOs靶向白血病细胞可促进AML进展，对MSCs-EXOs中所含内容物的分析发现：高表达的miR-10a可在U-937、THP-1细胞内直接靶向其靶基因——调控核前体mRNA结构域蛋白1A，抑制其表达，进而激活Wnt/β-连环蛋白（Wnt/β-catenin）信号通路，最终降低白血病细胞对化疗药物的敏感性^[14]；高表达的miR-196a-5p，在Kasumi-1和THP-1细胞内直接靶向抑制神经前体细胞表达发育，调控下调蛋白4样的表达，导致长链酰基辅酶A合成酶3蛋白积累，从而抑制铁死亡，最终促进白血病细胞增殖并降低其对化疗药物Ara-C的敏感性^[15]；富含的成纤维细胞生长因子2（fibroblast growth factor 2, FGF2）被K562和MOLM14细胞内吞后，可通过FGF2介导的信号通路保护白血病细胞抵抗酪氨酸激酶抑制剂^[16]；脂肪质量和肥胖相关蛋白在THP-1、KASUMI-1细胞内通过N6-甲基腺嘌呤（N6-methyladenosine, m⁶A）去甲基化修饰，增强胶质瘤高表达卷曲螺旋蛋白1（glioma highly expressed coiled-coil protein 1, GLCC1）的稳定性，促进其与Hu抗原R结合并稳定表达，稳定后的GLCC1作为分子支架介导胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白1-c-Myc复合物形成，激活下游促癌信号，增强AML细胞恶性表型及对Ara-C的化疗耐药^[17]；甲基转移酶样蛋白14通过m⁶A依赖机制稳定Rho相关卷曲螺旋形成蛋白激酶1的表达，促进Kasumi-6和HL-60细胞的增殖和对放疗的抵抗^[18]。这些相互作用共同促进白血病细胞的存活并增强其化疗耐药性，进而重塑骨髓微环境，加速AML的进展。

另有研究发现，MSCs-EXOs或能通过多种机制促进白血病细胞凋亡，展现出潜在的治疗价值^[19]。例如，MSC-EXOs被THP-1细胞内吞后，可使促凋亡基因上调、抗凋亡基因下调，诱导细胞凋亡^[20]；MSCs-EXOs下调JAK2、信号转导及转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3, STAT3）和STAT5的表达，从而抑制HL-60细胞的JAK/STAT信号通路，这可能会阻碍白血病细胞的增殖并促进其凋亡^[21]；HMSC-EXOs天然携带miR-23b-5p，在体外与THP-1细胞共培养后，可显著抑制细胞增殖并诱导凋亡^[22]。通过对MSCs-EXOs携带的内容物进行分析发现：miR-222-3p可直接靶向干扰素调节因子2，进而升高Th1/Th2比值，从而促进AML原代细胞和HL60细胞的凋亡^[23]；miR-139-5p通过直接靶向抑制β-连环蛋白的表达，进而抑制MOLM-16、MV-4-11细胞增殖并促进其凋亡^[24]；miR-140-3p在HL60细胞内可直接靶向并抑制多梳抑制复合物2亚基的表达，进而显著抑制白血病细胞增殖、阻滞其克隆形成能力，并促进细胞凋亡^[25]。

深入解析AML细胞与MSCs之间的相互作用网络中的关键分子节点，并阐明EXOs介导的细胞间相互作用机制，不仅有助于揭示AML骨髓微环境依赖性耐药的形成根源，也为开发靶向骨髓微环境的联合治疗策略提供了新思路，例如，通过对MSCs进行功能重编程、阻断致病性EXOs的信号传递或利用工程化EXOs进行靶向递送等干预手段。

2.2　白血病细胞与其他骨髓基质细胞间的相互作用

除了MSC，骨髓微环境中其他基质细胞如ECs、脂肪细胞、成骨细胞等，在骨髓微环境中亦发挥了各自重要的作用。

一些研究证实，白血病细胞与其他骨髓基质细胞之间的相互作用，同样参与重塑骨髓微环境，从而支持AML的疾病进展。AML-M2、M5原代细胞及HL-60、U937细胞分泌的EXOs，携带VEGF、VEGFR mRNA及VEGF蛋白^[4]与miR-92a^[26]，作用于ECs，影响其增殖、迁移与血管形成能力，通过重塑血管微环境从而诱导白血病细胞获得化疗耐药性；亦有研究发现，U937细胞分泌的EXOs对血管新生的促进作用^[27]；此外还有研究证明，MV4-11分泌的EXOs，可增强脂肪细胞中脂肪甘油三酯脂酶和激素敏感性脂酶的表达，该过程促进脂肪分解，并释放游离脂肪酸，通过增强白血病细胞脂肪酸氧化供能，重塑骨髓微环境以利于白血病细胞生存^[28]；AML患者原代白血病细胞和MV411、KG-1α、NB4细胞分泌的EXOs，亦可显著减少成骨细胞数量、削弱骨形成能力，并阻断成骨细胞谱系发育^[29]。

AML-EXOs通过干扰骨髓ECs、脂肪细胞和成骨细胞的生理功能，重塑适合AML细胞生存的骨髓微环境。现有研究对于骨髓内不同基质细胞在微环境重塑中的角色分工，以及对各细胞源性EXOs的特异性响应尚未完全阐明。未来或需精准分选基质细胞亚群，结合RNA测序与蛋白质组学分析^[30]，破解重塑AML骨髓微环境的微观机制。

2.3　白血病细胞与免疫细胞间的相互作用

白血病细胞可通过多种机制实现免疫逃逸，近年来的研究逐渐聚焦于白血病细胞与免疫细胞之间以EXOs为媒介的相互作用，这类相互作用塑造了一个复杂的免疫逃逸网络，为拓展AML的治疗靶点提供了一些方向。研究表明，THP-1分泌的EXOs携带程序性细胞死亡配体1（programmed cell death ligand 1, PD-L1），与自然杀伤细胞（natural killer cells, NK cells）表面的受体-程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1, PD-1）发生结合，激活PD-1/PD-L1抑制性信号通路，进而抑制NK细胞的活化和细胞毒性功能，从而促进白血病的免疫逃逸^[31]；THP-1分泌的EXOs富含环状RNA（circular RNA, circRNA）-001264，可作为分子海绵吸附miR-502-5p，上调RAF原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的表达，进而激活p38丝裂原活化蛋白激酶-STAT3信号通路，诱导骨髓源性巨噬细胞向M₂型极化，极化的M₂型巨噬细胞高表达免疫检查点分子PD-L1及分泌抑制性细胞因子IL-10等，共同塑造了一个免疫抑制微环境^[32]；MOLM-14、K562细胞分泌的sEVs携带4-1BB配体，通过与调节性T细胞表面的4-1BB分子结合，进一步上调肿瘤坏死因子受体2和白细胞分化抗原30等效应受体的表达，调节哺乳动物西罗莫司靶蛋白和STAT5信号通路，驱动调节性T细胞分化为高抑制活性的效应性调节性T细胞亚群，显著增强其免疫抑制功能，最终促进白血病微环境的免疫抑制和疾病进展^[33]；THP-1、Molm-13细胞分泌含circ_0006896的EXOs，被CD8⁺ T细胞内化，与组蛋白去乙酰化酶HDAC1发生分子相互作用，进而通过表观遗传机制抑制淋巴样增强因子-1转录，导致干扰素-γ（Interferon-γ, IFN-γ）和颗粒酶B等细胞毒性分子表达下调，从而削弱CD8⁺ T细胞的抗白血病功能^[34]；K562和AML患者白血病细胞分泌的EXOs携带miR-24-3p递送至T细胞，可直接靶向DENN/MADD结构域包含蛋白，并干扰核因子-κB（nuclear factor kappa B, NF-κB）、JAK/STAT及细胞外信号调节激酶信号通路，从而诱导CD3⁺、CD4⁺及CD8⁺T细胞凋亡，并抑制其增殖，促进调节性T细胞分化，最终削弱抗白血病免疫应答^[35]。综上，这些机制可共同通过抑制免疫效应细胞功能、诱导免疫抑制细胞分化等方式，构建免疫抑制微环境，从而推动免疫逃逸，促进AML进展。

另一方面，亦有研究者利用EXOs增强免疫细胞对白血病细胞的杀伤作用。例如，NK细胞来源的外泌体（NK-EXOs）可模拟NK细胞的选择性杀伤特性，在体外能有效杀伤HL-60、KG-1a等AML细胞系，而对正常细胞影响较小；在体内模型中，NK-EXOs也能减少白血病负荷并延长小鼠存活时间^[36]；M1型巨噬细胞分泌的EXOs能显著抑制小鼠白血病细胞C1498增殖并诱导其凋亡^[37]；NK-EVs中富含肿瘤坏死因子-α、IFN-γ等免疫调节因子，这些因子被递送至肿瘤微环境后，可通过多靶点途径（如下调B细胞淋巴瘤-2蛋白与多药耐药蛋白1等关键基因的表达）调控白血病细胞内部的凋亡相关信号通路，从而增强耐药型U937细胞对Ara-C的敏感性，提升化疗药物的杀伤效果^[38]。

综上所述，EXOs介导的白血病细胞与骨髓微环境各细胞群之间形成了极其复杂的相互作用网络（见图1）。这些相互作用持续参与骨髓微环境的结构重塑与免疫稳态调节，共同推动或抑制AML的进展^[39]。因此，深入理解这些相互作用网络，特别是其中的关键节点分子和通路，对于开发靶向微环境的AML诊疗策略至关重要。

3 EXOs在AML诊断与治疗中的应用

鉴于EXOs在白血病细胞与微环境细胞间相互作用中的关键作用，其在AML的临床诊断及靶向治疗中展现出巨大的应用潜力。

在诊断方面，EXOs具有来源广泛、稳定性高和分子信息丰富等优势，是理想的液体活检标志物载体，通过检测外周血中EXOs携带的肿瘤特异性分子能反映白血病负荷及耐药状态，实现无创监测并为临床诊断分型提供依据^[40]。例如，大量研究证明，AML患者血浆EXOs中miR-221-3p^[41]和miR-4286^[42]的表达水平显著高于健康人群，且这些miRNA的检测稳定性较高，尤其适合无法获取骨髓样本时的外周血检测。。

EXOs在治疗领域的应用主要聚焦于两大方向。其一为靶向EXOs分泌途径或阻断EXOs介导的免疫抑制。具体可通过靶向Rab27a或使用EXOs抑制剂GW4869抑制白血病细胞EXOs的分泌，或借助中和抗体阻断EXOs表面PD-L1的功能，从而抑制AML进展。目前已有多项研究证实该方向的可行性。研究者首次在体内模型中发现，敲除Rab27a与Rab27b双基因可阻断临床患者及动物模型来源的原代白血病细胞分泌EXOs，进而延缓疾病进展^[43]；SWATLER等^[33]构建Rab27a敲除稳定细胞系后开展体内实验，证实Rab27a缺失会减少sEVs分泌，削弱白血病细胞在骨髓、脾脏等部位的定植能力，为靶向Rab27a治疗AML提供了体内实验依据；使用sEV分泌抑制剂GW4869处理小鼠原代白血病细胞后，可通过阻断sEV介导的自分泌信号，显著抑制白血病细胞的生长和活力，且该抑制效应可被白血病细胞来源的sEV所逆转^[41]。此外有研究证明，使用PD-L1抑制剂阿替利珠单抗或拮抗剂AUNP-12，可缓解Thp-1细胞分泌的EXOs对NK细胞的抑制作用，恢复NK细胞抗肿瘤活性^[31]；联合使用靶向circ_001264和EXOs递送系统与抗PD-L1抗体在体内外均显示出协同抗白血病效应，这提示阻断由EXOs circRNA-001264驱动的骨髓源性巨噬细胞极化及PD-L1上调，是克服AML免疫逃逸的潜在策略^[32]。

其二是将EXOs开发为药物递送载体，通过将化疗药物、靶向药物及小干扰RNA等活性成分负载于EXOs内部，并对其表面靶向分子进行修饰，可实现药物向白血病细胞的精准递送，在提升治疗效果的同时降低毒副作用^[44]。MSCs来源的EVs因其修复和免疫调节特性，已被广泛探索作为治疗性分子的天然载体^[45]。相关研究已取得明确进展：CHEN等^[46]利用红细胞来源的EXOs，负载2种分别靶向AML常见致癌因子FLT3-ITD（FMS样酪氨酸激酶3内部串联重复）和miR-125b的反义寡核苷酸，结果显示，该递送系统可显著抑制白血病进展，减少骨髓、肝脏、脾脏等脏器的白血病细胞浸润，且较传统方案毒副作用更低；有研究者成功构建了含化疗药物柔红霉素的人脐带MSCs来源EXOs的靶向递送系统，能高效靶向c-Mpl+（血小板生成素受体阳性）亚型的AML细胞，为治疗AML提供了崭新的角度^[47]。EXOs还可被设计用于激活抗白血病免疫应答，ZHANG等^[48]构建了过表达共刺激分子CD80/CD86的白血病细胞来源外泌体（leukemia cell-derived exosomes co-overexpressing CD80 and CD86, LEX-CD8086），并开发了树突状细胞（dendritic cell, DC）靶向的疫苗系统（DCsLEX-8086）；体外实验显示，LEX-CD8086可被DCs高效摄取，促进DCs成熟并增强其抗原提呈功能，使这些DCs能有效激活初始CD4⁺ T细胞，并驱动其向Th1亚型分化，促进Th1型细胞因子如IFN-γ的分泌；同时激活CD8⁺T细胞增殖及细胞毒性T淋巴细胞的特异性杀伤反应；在动物实验中，该DC靶向的EXOs疫苗无论用于预防还是治疗目的，均能显著抑制白血病细胞生长、降低肿瘤组织增殖活性，并显著延长荷瘤小鼠的生存期。上述发现共同表明，基于EXOs的靶向递送系统在AML治疗中具有广阔的应用前景，尤其在克服传统化疗的局限性方面展现出独特优势。

4 总结与展望

EXOs作为关键媒介，在AML与骨髓微环境的复杂细胞相互作用网络中扮演着不可替代的角色。本文系统梳理了EXOs介导白血病细胞与骨髓微环境各类细胞，尤其是各类基质细胞（尤其是MSCs、内皮细胞、脂肪细胞及免疫细胞）之间的相互作用调控机制，揭示了其在肿瘤血管生成、免疫逃逸、化疗耐药及基质细胞功能重编程等病理过程中的核心作用。然而，要将这些调控机制转化为临床实践，仍需突破几个关键障碍，并推动研究思路的转变。

4.1　从整体功能到细胞外囊泡类型解析

目前，许多研究仍倾向于将不同来源与直径的细胞外囊泡进行简单归类，模糊了EXOs、微囊泡等不同类型间的功能异质性^{[33，38，41]}，也使不同研究之间的数据难以进行精确比较与整合，从而阻碍了对骨髓微环境内复杂细胞间相互作用的解析。

最新研究表明，由于生物发生机制与内容物分选途径不同，不同直径的囊泡可能对疾病进程产生截然不同的影响。例如，有研究者发现，经NF-κB抑制剂处理后的MSCs-EXOs，因富含促增殖信号，能够促进KG-1α细胞生长；然而同一来源细胞所释放的微囊泡，却可诱导KG-1α细胞凋亡并显著抑制其增殖，可能与其携带不同的效应分子有关^[49]；这一重要发现不仅为NF-κB抑制剂临床疗效的局限性提供了新的解释，还提示囊泡的具体功能主要由其内部装载的特异性核酸、蛋白质与脂质等内容物所主导，而非“细胞外囊泡”这一统称。未来的机制探索与治疗，需要借助更精细的分离技术、单外泌体分析与多组学分析手段，以明确更精确的囊泡类型，其独特的分子特征、内容物与生物学功能，揭示不同囊泡在AML骨髓微环境调控中的机制。

4.2　从体外到体内真实微环境

现有证据多源于体外共培养或添加EXOs实验，这些模型虽能揭示潜在的细胞间相互作用，却难以完整模拟体内真实的骨髓微环境与复杂的动态过程。尽管研究证实MSCs在摄取AML-EXOs后会发生功能改变，但这一过程在真实骨髓微环境中如何开始、受骨髓微环境中哪些细胞或分子的调控，以及这些改变是否足以主导疾病的演变，仍有待阐明。未来需要借助更接近体内复杂系统的研究工具，例如模拟骨髓微环境的类器官模型，以及能够在活体内实时、特异性地追踪EXOs功能的成像技术。

4.3　从基础机制到临床应用转化

EXOs向临床应用的转化主要受限于两方面。首先，其作为液体活检标志物的特异性易受患者个体差异与疾病异质性的影响；其次，作为天然药物递送载体，EXOs存在靶向性单一的问题。为解决这些困难，亟需实现以下突破：诊断上，关键在于建立动态监测体系，通过持续分析外周血中EXOs携带的分子信息，实现对骨髓微环境的动态监测，预测疾病的进展与预后，从而便于及时干预。治疗上，可探讨发展多样化的干预手段，包括开发阻断EXOs生物发生、分泌或摄取过程的抑制剂，以及通过对天然EXOs进行膜工程修饰（如镶嵌靶向配体），同时对其内容物进行定制化装载，如小分子药物、核酸药物等，从而构建出高效、精准的智能递送系统，使其在靶向清除白血病细胞的同时，向周围基质细胞传递信号，逆转其促肿瘤表型，重塑骨髓微环境，使其从促白血病进展转变为抑制进展^[44]。这种整合了动态监测、精准干预与生态重塑的系统性策略，为克服微环境介导的复发耐药、完善个体化治疗提供了可供参考的路径。

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基金资助

国家自然科学基金青年科学基金(82305183)