白细胞介素-8参与慢性阻塞性肺疾病气道黏液分泌的研究进展

Research progress on the role of interleukin-8 in airway mucus secretion in chronic obstructive pulmonary disease

摘要

慢性阻塞性肺疾病（COPD）中气道黏液的过度分泌是推动疾病进展和急性加重的重要病理环节。白细胞介素-8（IL-8）作为核心炎性介质，在这一过程中发挥了关键作用。该文围绕IL-8的生物学特征及其在COPD中的作用机制进行综述。IL-8主要由气道上皮细胞等多种细胞分泌，通过与C-X-C趋化因子受体1/2（CXCR1/CXCR2）结合，激活多条信号通路，从而调控杯状细胞增殖及黏蛋白异常合成与分泌。IL-8可作为早期COPD的敏感炎症标志物，其水平变化与抗感染治疗反应及急性加重风险密切相关；通过降低IL-8水平抑制气道炎症与黏液高分泌，可以改善肺功能和症状，为COPD的防治提供新的治疗思路。IL-8通过多层级信号网络驱动气道黏液高分泌，是COPD病理演变中的关键节点。深入阐明其作用机制并优化靶向干预手段，有望为COPD的治疗带来新突破。

Abstract

Airway mucus hypersecretion in chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a critical pathological feature that drives disease progression and acute exacerbations. Interleukin-8 (IL-8), a central inflammatory mediator, plays a pivotal role in this process. This review summarizes the biological characteristics of IL-8 and its mechanisms of action in COPD. IL-8 is secreted by airway epithelial cells and various other cells, binding to C-X-C chemokine receptors 1 and 2 (CXCR1/CXCR2) to activate multiple signaling pathways. Induced sputum IL-8 serves as a sensitive inflammatory biomarker for early-stage COPD, with its levels closely correlating with responses to anti-infective therapy and the risk of acute exacerbations. Reducing IL-8 levels can suppress airway inflammation and mucus hypersecretion, thereby improving lung function and alleviating symptoms, offering a potential therapeutic approach for COPD management. Overall, IL-8 drives airway mucus overproduction via complex signaling networks and represents a key node in the pathological evolution of COPD. Elucidating its mechanisms in greater depth and refining IL-8-targeted interventions may open new avenues for COPD treatment.

Graphical abstract

关键词

慢性阻塞性肺疾病 / 白细胞介素-8 / 气道黏液高分泌 / 信号通路

Key words

chronic obstructive pulmonary disease / interleukin-8 / airway mucus hypersecretion / signaling pathway

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）是近年来引起全球死亡和残疾的主要呼吸系统疾病^[1]。主要是由暴露于吸入颗粒物（例如香烟烟雾和空气污染物）及遗传、发育和社会因素共同引起的^[2]。吸烟是COPD发病的主要因素之一，香烟烟雾会导致呼吸道阻塞、纤毛脱落和功能受损、棒状细胞总数降低及杯状细胞化生和增殖，并伴随着大量黏液分泌^[3]。气道炎症和黏液分泌过多、阻塞是COPD的病理生理学特征。气道黏液高分泌可阻塞肺部气道，引发炎症反应，从而推动COPD发生、发展。因此，研究气道黏液高分泌的机制是防治COPD的关键。黏蛋白是COPD患者体内气道黏液高分泌的重要产物，在气道中极其重要，黏蛋白基因表达受到炎症、免疫反应介质和副产物的调节^[4]。白细胞介素-8（Interleukin-8, IL-8）可由巨噬细胞、肺成纤维细胞等多种细胞产生，是一种有效的促炎介质和中性粒细胞趋化因子，在COPD患者的气道分泌物中以高水平存在，在COPD患者的支气管上皮细胞中显著表达^[5]。目前IL-8已被证明是支气管扩张、COPD和过敏性哮喘的促炎标志物^[6]。尽管已明确了IL-8与COPD黏液高分泌的关系，但其选择性调控机制仍待深入解析。因此，IL-8与COPD的关联已成为近年研究的重点议题，系统阐明其调控机制与干预手段，是破解这些核心问题的关键一环。

1 气道黏蛋白与COPD黏液高分泌

气道黏蛋白是一类由气道上皮杯状细胞和黏膜下腺黏液细胞合成并分泌的高分子糖蛋白，其分子结构含多个串联重复序列，富含丝氨酸、苏氨酸和脯氨酸残基，为糖基化修饰提供了丰富的结合位点^[7]。在正常生理状态下，黏蛋白与水分、电解质及抗菌肽等共同构成气道黏液层，能够捕获吸入的病原体、有害颗粒及过敏原，防止其直接损伤气道上皮；同时，借助纤毛摆动将黏液与异物的复合物排出体外，即黏液纤毛清除系统，是维持气道稳态和抵御外界侵袭的重要防御屏障^[8]。

在COPD的病理状态下，长期吸烟、有害气体暴露及反复呼吸道感染等因素会破坏黏液分泌的动态平衡：一方面，气道上皮杯状细胞出现显著的增殖和肥大，数量明显增多；另一方面，黏蛋白分泌量异常升高并伴随理化性质改变（如黏稠度升高），导致黏液纤毛清除功能严重受损。过量黏液滞留易形成黏液栓，阻塞小气道，不仅加重气流受限、呼吸困难，还为病原体定植提供了条件，从而增加急性加重的风险^[9]。

气道上皮杯状细胞合成并分泌的黏液是气道黏液的主要来源，在COPD病理状态下，杯状细胞会出现增殖、肥大，其数量显著增加，黏蛋白（Mucin, MUC）是黏液的主要成分，其中以MUC5AC和MUC5B两种凝胶形成型MUC最为关键^[10]。MUC5AC主要由气道上皮杯状细胞分泌，在急性炎症刺激或有害因素暴露时表达迅速上调，是反映气道急性炎症损伤的敏感指标；MUC5B则主要来源于黏膜下腺及部分气道上皮细胞，在维持气道黏液基础稳态中发挥重要作用，其表达异常与气道慢性损伤及修复过程密切相关^[11]。因此，深入解析MUC5AC与MUC5B的调控机制，对于理解COPD黏液高分泌的病理过程具有重要意义。

2 IL-8的生物学特性及其在COPD中的表达与作用

2.1　IL-8的分子结构与表达调控

IL-8是CXC趋化因子家族的重要成员，编码基因位于人类染色体4q12-q21，由4个外显子和3个内含子构成。IL-8蛋白由72个氨基酸残基组成，其中4个保守的半胱氨酸残基通过形成2对二硫键维持分子空间构象及生物学活性^[12]。在COPD中，IL-8表达受到多种因素调控，可由气道上皮细胞、内皮细胞、肺泡巨噬细胞及中性粒细胞等细胞分泌。气道上皮细胞作为直接暴露于外界的“第一道屏障”，在IL-8的产生中尤为关键。当其受到炎性介质、缺氧、活性氧（reactive oxygen species, ROS）、细菌成分或环境刺激（如香烟烟雾提取物）时，可激活核因子κB（nuclear factor-κB, NF-κB）和激活蛋白-1（activator protein-1, AP-1）等转录因子，这些因子与IL-8基因启动子结合后显著促进其转录，导致IL-8表达上调10～100倍。

2.2　IL-8的受体与信号传导

IL-8的生物学功能主要通过与两种细胞膜上的G蛋白偶联受体CXC趋化因子受体1（CXC chemokine receptor 1, CXCR1）和CXCR2结合实现。CXCR1主要分布于中性粒细胞表面，对IL-8具有较高亲和力；CXCR2则广泛分布于中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、T淋巴细胞、单核细胞及部分肿瘤细胞表面，虽与IL-8亲和力较低，但激活后可引发更为显著的下游效应^[13]。在COPD气道中，IL-8与受体结合可强效趋化中性粒细胞向炎症部位迁移聚集，并诱导其释放弹性蛋白酶、基质金属蛋白酶等多种炎性介质和蛋白水解酶，从而加剧气道上皮损伤和局部炎症反应。近年来研究进一步表明，IL-8还可通过激活丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（phosphoinositide 3-kinase-protein kinase B, PI3K-Akt）及NF-κB等信号通路，直接调控杯状细胞增殖及MUC表达。在体外实验中，IL-8处理可显著上调气道上皮细胞中MUC5AC、MUC5B表达，而阻断上述通路后，MUC分泌及杯状细胞增殖均明显减少，提示IL-8在COPD黏液高分泌中具有直接调控作用。

2.3　COPD的IL-8临床诊断价值

研究发现，COPD患者的血清及支气管肺泡灌洗液中IL-8表达水平异于正常人群，IL-8可能参与COPD的发生、发展，可反映气道炎症程度，是COPD早期诊断、病情评估的重要指标。慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD）是COPD患者住院、死亡的主要原因^[14]，IL-8可作为AECOPD疗效评估与预后预测的关键指标。有研究表明，急性COPD患者诱导痰IL-8水平显著高于慢性COPD患者，且与COPD全球倡议分级系统呈正相关^[15]。而AECOPD患者经治疗后，治疗有效组血清IL-8水平较治疗前下降，表明IL-8参与了COPD急性加重的过程，且其对炎症反应具有一定的抑制作用，血清IL-8可能作为疗效与再加重风险的预测指标^[16]。

3 IL-8介导MUC分泌的信号通路

3.1　MAPK信号通路

MAPK家族是一类细胞内高度保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，主要包括细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase, ERK）、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase, JNK）及p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase, p38 MAPK）等亚家族。MAPK级联通过连续的磷酸化反应将细胞外信号传递至细胞核，从而调控细胞增殖、分化和炎症反应等关键生物学过程^[17]。

在COPD气道黏液高分泌过程中，IL-8与CXCR1/CXCR2结合后，可通过激活大鼠肉瘤病毒癌基因同源物-快速加速纤维肉瘤激酶-MAPK/ERK激酶-细胞外信号调节激酶（rat sarcoma viral oncogene homolog-rapidly accelerated fibrosarcoma kinase-MAPK/ERK kinase-extracellular signal-regulated kinase, Ras-Raf-MEK-ERK）通路促进MUC表达。具体而言，受体激活后，借助鸟苷酸交换因子促使Ras从鸟苷二磷酸结合形式转换为鸟苷三磷酸结合形式；活化的Ras随后招募并激活Raf激酶，进而磷酸化MEK1/2，最终实现ERK1/2的激活。磷酸化的ERK1/2转位入核后，可磷酸化细胞Fos原癌基因、细胞Jun原癌基因（cellular jun proto-oncogene, c-Jun）等AP-1家族转录因子，使其与MUC5AC、MUC5B基因启动子结合并启动转录^[18]。研究表明，ERK1/2抑制剂U0126能显著抑制IL-8诱导的气道上皮细胞MUC的分泌；在纤连蛋白刺激的人肺上皮细胞模型中，抑制ERK通路可使MUC5B表达水平恢复至接近正常水平^[19]。

除ERK通路外，IL-8还可通过激活JNK和p38 MAPK通路发挥作用。经级联反应激活的JNK和p38 MAPK，可分别磷酸化c-Jun和活化转录因子-2等转录因子，并与AP-1协同增强MUC5AC和MUC5B的转录活性^[17]。例如，在金黄色葡萄球菌肠毒素A诱导的气道上皮细胞模型中，p38 MAPK和JNK抑制剂可显著降低MUC5B mRNA表达，其中p38抑制效果更为突出。虽然单独抑制JNK或p38 MAPK仅能部分减少MUC分泌，但与ERK通路的协同调控被认为是IL-8介导气道黏液分泌的重要机制之一^[20]。

3.2　PI3K-Akt信号通路

PI3K-Akt信号通路在IL-8诱导的MUC合成中发挥重要调控作用。当IL-8与气道上皮细胞表面的受体结合后，可激活PI3K，使细胞膜上的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸转化为磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸，其进一步招募并激活Akt，且其磷酸化后能够调节多种下游底物，从而影响细胞代谢和蛋白质合成过程，促进MUC的生成、分泌。其中，Akt可磷酸化并激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）。mTOR是细胞内重要的蛋白质合成调节因子，可调控核糖体的生物合成和蛋白质翻译起始，从而促进MUC5AC、MUC5B等MUC的合成。研究显示，在IL-8刺激的人支气管上皮细胞系16HBE中，mTOR抑制剂雷帕霉素可使MUC5AC蛋白降低，在COPD小鼠模型中也观察到其能减少气道黏液面积。从整体通路来看，PI3K抑制剂LY294002或Akt抑制剂处理IL-8刺激的人支气管上皮细胞系BEAS-2B，均下调MUC5AC表达^[21]。在镉暴露诱导的COPD小鼠中，PI3K-Akt激活促进了波形蛋白磷酸化和释放，而LY294002预处理可阻断这一过程，减少胶原沉积。此外，PI3K与mTOR抑制剂联合应用具有协同作用，例如雷帕霉素与LY294002联合可进一步降低MUC5B mRNA的水平，其效果明显优于单药处理^[22]。

3.3　NF-κB信号通路

NF-κB信号通路在IL-8诱导的气道MUC分泌中发挥着核心作用。在静息状态下，NF-κB与抑制蛋白IκB结合，以无活性的复合物形式存在于细胞质中。当IL-8与受体结合后，上游信号可促使IκB激酶复合物（IκB kinase complex, IKK）磷酸化IκB，使其降解，从而释放NF-κB。游离的NF-κB转位进入细胞核，与MUC5AC和MUC5B基因启动子区域的κB结合位点结合，启动转录并促进MUC分泌。实验研究表明，抑制NF-κB活性能够有效减少IL-8诱导的气道上皮细胞MUC过度表达。例如，桔梗根皂苷可通过抑制ROS-蛋白激酶Cδ（protein kinase C delta, PKCδ）-丝裂原活化蛋白激酶-核因子κB（ROS-PKCδ-MAPK-NF-κB）通路，显著抑制丙烯醛诱导的MUC5AC表达^[23]。此外，BAY 11-7082作为不可逆的NF-κB抑制剂，通过抑制IκBα的磷酸化阻止NF-κB核转位，在体外试验中可明显降低IL-8与MUC5AC的分泌。

值得注意的是，IL-8还可通过其他信号通路间接增强NF-κB的活性。例如，MAPK信号通路能够经IKK的磷酸化激活协同增强NF-κB信号通路的活性。在人支气管上皮细胞中，肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-alpha, TNF-α）可同时激活ERK、JNK、p38 MAPK及NF-κB，其中JNK通过增强NF-κB转录活性促进IL-8表达，而ERK则通过激活AP-1独立调控IL-8启动子活性。这种多通路协同效应在COPD患者的气道上皮细胞中尤为显著，NF-κB的活性明显增强，与IL-8升高及气道MUC分泌过多密切相关。临床研究亦证实，COPD患者气道上皮细胞中NF-κB p65的核转位频率与IL-8水平、MUC5B表达量及疾病严重程度呈正相关。

3.4　EGFR信号通路

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）信号通路与IL-8介导的气道MUC分泌密切相关。在COPD患者气道中，IL-8可通过多种机制激活EGFR信号通路。一方面，IL-8刺激可导致气道上皮细胞释放多种生长因子，如转化生长因子-α（transforming growth factor-alpha, TGF-α）等，其与EGFR结合后触发受体二聚化及胞内酪氨酸激酶结构域磷酸化，从而激活下游信号。在香烟烟雾诱导的COPD模型中，TGF-α的分泌量明显升高，且与EGFR激活程度呈正相关^[24]。另一方面，IL-8还可通过激活下游信号分子直接使EGFR磷酸化。例如，PKCδ能够介导EGFR Y845位点的磷酸化，该过程不依赖于配体结合，属于非经典激活途径。在臭氧暴露的支气管上皮细胞模型中，蛋白激酶C介导的EGFR磷酸化是IL-8诱导MUC分泌的关键环节^[25]。

激活的EGFR可通过Ras-Raf-MEK-ERK级联反应促进MUC基因的转录和分泌。例如，EGFR激活后招募生长因子受体结合蛋白2复合物，进而激活Ras蛋白，依次磷酸化Raf-1、MEK1/2和ERK1/2，最终通过AP-1转录因子上调MUC5AC基因转录。在PM 2.5刺激的气道上皮细胞中，EGFR-ERK通路的持续激活可使MUC5AC蛋白表达增加2～3倍^[26]。研究发现，使用EGFR抑制剂可显著抑制IL-8诱导的气道上皮细胞MUC分泌，吉非替尼等酪氨酸激酶抑制剂可通过竞争性结合EGFR的三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP）结合口袋，阻断其激酶活性，从而抑制MUC5AC的合成与释放。在COPD小鼠模型中，EGFR抑制剂可使IL-8诱导的黏液高分泌减少50%以上，且这种抑制作用与EGFR磷酸化水平直接相关^[27]。此外，EGFR信号通路还可与其他信号通路相互作用，如与PI3K-Akt信号通路协同，共同调节MUC的分泌。EGFR激活后通过招募PI3K的p85调节亚基，促进Akt磷酸化，从而抑制叉头框转录因子O1，解除其对MUC5B基因的转录抑制。在香烟提取物刺激的支气管上皮细胞中，EGFR-PI3K-Akt协同激活可使MUC分泌量增加3倍以上^[28]。

3.5　其他相关信号通路

除了上述主要信号通路外，还有一些其他信号通路参与IL-8介导的气道MUC分泌过程。例如，蛋白激酶A（protein kinase A, PKA）信号通路。在某些情况下，IL-8刺激可导致细胞内环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate, cAMP）水平升高，从而激活PKA。PKA可磷酸化多种底物蛋白，调控基因表达和细胞功能，促进MUC分泌。研究显示，使用PKA激活剂可增强IL-8诱导的气道上皮细胞MUC分泌，而使用PKA抑制剂则可部分抑制这一过程^[29]。此外，钙离子信号通路也与IL-8介导的MUC分泌有关。IL-8与受体结合后，通过激活磷脂酶Cβ，促使内质网释放钙离子，使胞内钙离子浓度升高。升高的钙离子可激活钙调蛋白依赖性蛋白激酶等，参与MUC的合成与分泌。例如，在囊性纤维化气道上皮细胞中，炎症刺激通过钙依赖性囊泡途径促进ATP释放，进而增强IL-8分泌并影响MUC合成^[30]。同时，钙离子信号通路还可与其他信号通路协同作用。例如，肺孢子菌的β-葡聚糖通过激活钙依赖的MAPK和NF-κB通路，增强IL-8分泌并促进MUC调控^[31]。另一方面，尼氯酰胺可通过抑制钙激活氯通道蛋白1/6，降低胞内钙水平，从而减少IL-8和MUC的释放^[32]，进一步支持钙信号在这一过程中的关键作用。

4 IL-8靶向抑制剂对COPD的治疗

4.1　针对IL-8及其受体的小分子抑制剂

针对IL-8及其受体CXCR1/CXCR2的小分子抑制剂是当前COPD靶向治疗研究的重点方向之一。这类化合物通过与CXCR1或CXCR2特异性结合，阻断IL-8与受体的相互作用，进而抑制下游PI3K-Akt、MAPK等信号通路的激活，减少中性粒细胞趋化及炎性介质释放。有研究表明，中、重度COPD患者口服50 mg CXCR2拮抗剂MK-7123半年可改善第1秒用力呼气容积，降低血浆及痰中基质金属蛋白酶9、髓过氧化物酶（Myeloperoxidase, MPO）含量，发现吸烟者比既往吸烟者抗炎作用更明显，但因存在药物剂量所致血中性粒细胞减少而试验最后终止^[33]。

复旦大学团队在香烟烟雾诱导的COPD大鼠模型中发现，加味补肾益气方可通过抑制CXCL1/CXCL5/CXCL8-CXCR2轴显著减少中性粒细胞趋化，同时下调IL-17信号通路及其下游促炎因子IL-6、TNF-α、环氧合酶-2等表达，最终减轻肺泡损伤、支气管上皮细胞增殖及炎症细胞浸润，改善肺功能与气道重塑^[34]。在特异性小分子抑制剂研究中，Ladarixin作为CXCR1/CXCR2双靶点拮抗剂，通过同时阻断CXCR1和CXCR2，有效抑制IL-8介导的中性粒细胞募集，降低气道高反应性并改善肺功能。其作用机制与抑制PI3K-Akt和MAPK通路活化相关，可减少中性粒细胞氧化暴发及弹性蛋白酶释放，同时在肺纤维化模型中显示出抑制胶原沉积及恢复糖皮质激素敏感性的潜力^[35]。值得注意的是，中性粒细胞胞外陷阱（neutrophil extracellular traps, NETs）介导的炎症反应在COPD病理进程中也起到关键作用。研究显示，IL-8可通过激活CXCR1/CXCR2，促进中性粒细胞释放NETs，而NETs释放的DNA、组蛋白及蛋白酶等成分，进一步加剧气道上皮损伤和慢性炎症，形成IL-8-CXCRs-NETs的炎症放大环路。这提示CXCR1/CXCR2抑制剂可能通过双重机制发挥治疗作用：既直接抑制中性粒细胞趋化，又间接减少NETs介导的次级炎症损伤^[36]。

4.2　抗体类靶向药物

抗体类靶向药物为COPD的治疗提供了新的策略。IL-8单克隆抗体可通过高亲和力结合IL-8，阻止其与CXCR1/CXCR2受体相互作用，进而抑制下游炎症反应及MUC分泌。临床前及临床研究证实，这类抗体在COPD模型中能显著减轻气道炎症、减少黏液高分泌并改善肺功能，且在安全性评价中显示出较低的非特异性副作用风险，凸显了其靶向性强的优势^[37]。针对IL-8受体的抗体同样表现出潜力。如CXCR2抗体AZD5069的临床研究显示，其能够有效阻断受体信号，减少中性粒细胞浸润及相关炎症损伤，进一步支持了IL-8通路作为COPD治疗靶点的合理性^[38]。结合微生物组研究结果可发现，早期COPD中微生物组失调可能通过激活IL-8通路加剧炎症，而抗体药物恰好可针对性阻断这一环节。

然而，抗体类靶向药物仍面临一定挑战。其复杂的制备工艺导致成本较高，限制了临床广泛应用；作为外源性蛋白质，也存在诱发免疫应答（如过敏反应）的风险，因此需在治疗过程中密切监测。未来的研究方向在于优化抗体结构，例如延长半衰期、降低免疫原性，以进一步提升其临床应用价值。

4.3　其他潜在靶向治疗策略

除上述方法外，多种创新策略正逐步进入研究视野。例如，中药黄芩中的活性成分黄芩苷通过抑制NF-κB信号通路，显著下调IL-8表达。在香烟烟雾诱导的气道上皮细胞实验中，黄芩苷处理可使IL-8表达降低50%，并减少中性粒细胞弹性蛋白酶释放。在脂多糖诱导的急性肺损伤模型中，黄芩苷治疗组血清IL-8水平较模型组下降40%，且肺湿/干重比和MPO活性均显著降低^[20,39]。

基因编辑技术也为IL-8靶向治疗提供了可能。例如，基于CRISPR-Cas9系统的技术尝试直接敲除IL-8基因^[40]，在人支气管上皮细胞中实现了IL-8的长期沉默，但目前脱靶突变率仍需进一步优化。此外，新型吸入性磷酸二酯酶4（phosphodiesterase 4, PDE4）抑制剂Tanimilast也表现出潜在的临床价值。研究表明，Tanimilast能选择性抑制PDE4亚型活性，从而增强糖皮质激素受体的核转位效率，在氧化应激条件下能更高效地恢复糖皮质激素对IL-8分泌的抑制作用^[24]，为哮喘与COPD的联合治疗提供了更具临床转化潜力的新策略。

5 总结与展望

气道黏液高分泌是COPD发生、进展的重要病理基础。IL-8在这一过程中兼具炎性介质和黏液分泌调控因子的双重作用：一方面，通过招募和激活中性粒细胞，放大气道炎症反应并造成组织损伤；另一方面，可直接激活MAPK、PI3K-Akt、NF-κB、EGFR等信号通路，诱导MUC5AC、MUC5B异常分泌，从而形成炎症与黏液分泌相互促进的恶性循环。值得注意的是，IL-8对MUC5AC、MUC5B的差异化调控揭示了其在急性炎症与慢性组织修复中的不同作用模式，也提示单一通路干预难以实现理想的治疗效果。

现有研究表明，CXCR1/CXCR2拮抗剂、IL-8或其受体单克隆抗体，以及部分中药活性成分，在抑制气道炎症、缓解黏液高分泌方面具有良好前景。然而，其在临床转化中仍受限于安全性、特异性及长期疗效等因素。未来研究有必要进一步阐明IL-8相关信号网络的精细化调控机制，明确其在不同病理阶段的动态作用特征；同时，应探索多靶点联合干预的新策略，以协同抑制炎症反应与黏液分泌，从根本上打破炎症-黏液阻塞的恶性循环，为改善COPD的长期预后提供新的理论基础与临床实践方向。

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基金资助

国家自然科学基金(82360828)

内蒙古医科大学科技创新团队计划(YKD2022TD001)