初治老年类风湿关节炎患者血清IL-33/ST2轴水平与达标治疗的关系及其预测价值

Relationship between serum IL-33/ST2 axis levels and treat-to-target outcomes in treatment-naïve elderly patients with rheumatoid arthritis and their predictive value

摘要

目的 探讨初治老年类风湿关节炎（RA）患者血清白细胞介素-33（IL-33）/抑制肿瘤源性2（ST2）轴水平与达标治疗的关系，并评估其对治疗结果的预测效能。 方法 选取2024年5月—2025年2月河南医药大学附属濮阳市人民医院的初治老年RA患者208例作为研究对象，根据治疗结局是否达标分为达标组和未达标组。治疗前检测患者血清IL-33及可溶性抑制肿瘤原性2（sST2）水平，并分析其与达标治疗结局的关系及预测价值。 结果 未达标组与达标组性别构成、年龄、体质量指数、发病至就诊时间、用药情况、血沉、类风湿因子阳性率、抗环瓜氨酸肽抗体抗体阳性率、抗核抗体阳性率、C反应蛋白水平比较，差异均无统计学意义（P >0.05）。未达标组晨僵时间长于达标组（P <0.05），压痛关节数、肿胀关节数、视觉模拟评分法、28个关节疾病活动度（DAS28）评分、年龄调整查尔森指数（aCCI）评分等级均高于达标组（P <0.05），8条目Morisky用药依从性量表（MMAS-8）评分等级低于达标组（P <0.05）。未达标组IL-33、sST2水平均高于达标组（P <0.05）。多因素一般Logistic回归分析结果显示，基线DAS28评分高［O^R=1.523（95% CI：1.035，2.242）］，aCCI评分高［O^R=1.926（95% CI：1.120，3.312）］，IL-33水平高［O^R=1.117（95% CI：1.070，1.165）］和sST2水平高［O^R=1.249（95% CI：1.145，1.361）］是治疗未达标的独立危险因素，MMAS-8评分高［O^R=0.533（95% CI：0.335，0.849）］是治疗未达标的独立保护因素（P <0.05）。经受试者工作特征曲线分析，血清IL-33、sST2联合预测治疗未达标的曲线下面积为0.859，敏感性为80.0%（95% CI：0.722，0.878），特异性为78.6%（95% CI：0.706，0.866）。当血清IL-33>86.21 pg/mL，血清sST2>51.44 pg/mL时，治疗未达标风险随IL-33、sST2水平升高而增加。 结论 初治老年RA患者血清IL-33、sST2水平是治疗未达标的独立危险因素，在预测达标指标结局中具有较高价值。

Abstract

Objective To investigate the relationship between serum interleukin-33 (IL-33)/suppression of tumorigenicity 2 (ST2) axis levels and treat-to-target (T2T) outcomes in treatment-naïve elderly patients with rheumatoid arthritis (RA), and to evaluate their predictive value for treatment response. Methods A total of 208 treatment-naïve elderly RA patients admitted to Puyang People’s Hospital Affiliated to Henan Medical University between May 2024 and February 2025 were enrolled. Patients were divided into a T2T-achieved group and a non-achieved group according to treatment outcomes. Serum IL-33 and soluble ST2 (sST2) levels were measured before treatment. The association between IL-33/sST2 levels and treatment outcomes was analyzed, and their predictive value was evaluated. Results There were no significant differences between the T2T-achieved and non-achieved groups in sex distribution, age, body mass index, time from onset to consultation, medication use, ESR, RF positivity rate, anti-CCP antibody positivity rate, ANA positivity rate, or CRP levels (all P > 0.05). The non-achieved group had significantly longer morning stiffness duration (P < 0.05), higher tender joint count, swollen joint count, visual analogue scale (VAS) score, Disease Activity Score in 28 joints (DAS28) score, and age-adjusted Charlson comorbidity index (aCCI) score, and lower Morisky Medication Adherence Scale-8 (MMAS-8) score compared with the achieved group (all P < 0.05). Serum IL-33 and sST2 levels were significantly higher in the non-achieved group than in the achieved group (both P < 0.05). Multivariable logistic regression analysis showed that higher baseline DAS28 score [O^R = 1.523 (95% CI: 1.035, 2.242) ], higher aCCI score [O^R = 1.926 (95% CI: 1.120, 3.312) ], higher IL-33 level [O^R = 1.117 (95% CI: 1.070, 1.165) ], and higher sST2 level [O^R = 1.249 (95% CI: 1.145, 1.361) ] were independent risk factors for failure to achieve T2T, while higher MMAS-8 score [O^R = 0.533 (95% CI: 0.335, 0.849) ] was an independent protective factor (all P < 0.05). Receiver operating characteristic (ROC) curve analysis showed that the combined IL-33 and sST2 model yielded an area under the curve (AUC) of 0.859, with a sensitivity of 80.0% (95% CI: 0.722, 0.878) and specificity of 78.6% (95% CI: 0.706, 0.866). When IL-33 > 86.21 pg/mL and sST2 > 51.44 pg/mL, the risk of failing to achieve T2T increased with rising levels of IL-33 and sST2. Conclusion Serum IL-33 and sST2 levels are independent risk factors for failure to achieve T2T in treatment-naïve elderly RA patients and have good predictive value for treatment outcomes.

Graphical abstract

关键词

类风湿关节炎 / 初治 / 老年 / 白细胞介素-33 / 抑制肿瘤原性2 / 达标治疗 / 预测价值

Key words

rheumatoid arthritis / treatment-naïve / elderly / interleukin-33 / suppression of tumorigenicity 2 / treat-to-target / predictive value

2021年全球疾病负担研究的数据显示，过去30年中国类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis, RA）发病率显著上升，未来25年RA发病率和患病总人数可能持续上升^[1]。RA多发于中青年女性，但近年来随着我国人口老龄化加剧，老年起病的RA患者逐渐增多^[2]。与中青年RA患者相比，老年初治RA患者中男性占比较高，累及更多的大关节，炎症指标升高更显著，加之老年人群多合并一种或多种基础疾病，治疗难度较大^[3]。RA的治疗主要是根据指南及患者病情选用非甾体类抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）、糖皮质激素（Glucocorticoids, GCs）、缓解病情抗风湿药（disease modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs）及中药制剂^[4]。2010年，欧洲抗风湿病联盟首次提出达标治疗理念，并将维持低疾病活动度或达到疾病缓解视为达标指标，但老年初治RA患者病情复杂，达标率不甚理想，有报道显示达标率仅约30%^[5-6]。在RA的发病机制中，白细胞介素-33（Interleukin-33, IL-33）/抑制肿瘤源性2（suppression of tumorigenicity 2, ST2）轴扮演着重要角色。IL-33在组织损伤时释放，通过与膜受体抑制肿瘤原性2配体（suppression of tumorigenicity 2 ligand, ST2L）结合，驱动炎性介质释放、异常免疫应答及滑膜细胞增殖，从而诱发并加剧关节炎症^[7]。其内源性拮抗剂——可溶性ST2（soluble suppression of tumorigenicity 2, sST2）作为“诱骗受体”，可竞争性结合IL-33，负向调控该通路的促炎效应。血清IL-33与sST2水平的动态平衡可能深刻影响RA的疾病活动与转归。但目前，两者水平与老年初治RA患者达标治疗结局的关系尚未明确。本研究旨在探究这一关系，为临床完善治疗方案提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1　研究对象

选取2024年5月—2025年2月河南医药大学附属濮阳市人民医院初治老年RA患者208例作为研究对象。纳入标准：①符合《类风湿关节炎诊疗规范》^[8]中RA诊断标准，首次确诊为RA，未接受过任何DMARDs、GCs，治疗药物包括NSAIDs、GCs、DMARDs、中药制剂，DMARDs包括传统合成DMARDs、生物制剂、靶向药物；②年龄≥60岁；③自愿签署知情同意书。排除标准：①关节畸形晚期；②活动性感染；③关节创伤；④银屑病关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、痛风性关节炎；⑤心力衰竭、肝衰竭、肾衰竭；⑥骨质疏松或骨折史；⑦未控制的甲状腺/甲状旁腺疾病。本研究经医院伦理委员会审批通过（IEC-2024-EA-01）。

1.2　方法

1.2.1　基线资料收集

入组时，经过统一培训的研究人员利用预先设计的标准化病例报告表，通过面对面访谈和体格检查来收集参与者的基线资料。收集内容包括：性别、年龄、体质量指数、发病至就诊时间、晨僵时间、压痛关节数、肿胀关节数、年龄调整查尔森合并症指数（age-adjusted CCI, aCCI）评分、用药情况。

1.2.2　指标检测方法

患者在入院当天治疗尚未开始时，采集8 mL的外周静脉血，均分为两份，其中一份以3 000 r/min离心10 min，半径10 cm，取上层血清，保存于-80 ℃的低温冰箱中待测。采用美国赛默飞公司的Multiskan FC型全自动荧光酶标仪，以酶联免疫吸附试验测定血清IL-33、sST2水平。经免疫比浊法测定类风湿因子（rheumatoid factor, RF）和C反应蛋白（C-reactive protein, CRP），试剂盒均购自上海科华生物工程股份有限公司（货号：20240302、20240113）。采用化学发光法测定抗环瓜氨酸肽抗体（anti-cyclic citrullinated peptide antibody, ACCP），试剂盒购自罗氏诊断产品（上海）有限公司（货号：20230917）。采用间接免疫荧光法测定抗核抗体（antinuclear antibody, ANA），试剂盒购自德国欧蒙医学实验诊断股份公司（货号：2406113）。另一份采用魏氏法测定血沉（erythrocyte sedimentation rate, ESR）水平。

1.2.3　关节疼痛程度

入院时采用视觉模拟评分法（visual analogue scale, VAS）^[9]评估患者关节疼痛程度，满分10分，评分越高表示疼痛程度越严重，0分为无痛，1～3分为轻度疼痛，4～6分为中度疼痛，7～10分为重度疼痛。本研究中VAS的Cronbach's α系数为0.85。

1.2.4　服药依从性

治疗24周后采用中文版8条目Morisky用药依从性量表（8-item morisky medication adherence scale, MMAS-8）^[10]评估患者服药依从性，<6分为依从性差，6～7分为依从性中等，8分为依从性良好。本研究中MMAS-8的Cronbach's α系数为0.82。

1.2.5　达标治疗结局判断标准

治疗24周后采用28个关节疾病活动度（disease activity score in 28 joints, DAS28）评分，DAS28＝0.56×压痛关节数＋0.28×肿胀关节数＋0.7×ln（ESR）＋0.014×整体健康VAS，DAS28得分≤ 2.6分为临床缓解，> 2.6～≤3.2分为疾病低活动度，> 3.2～≤ 5.1分为中度活动，> 5.1分为重度活动。DAS28得分≤ 3.2分评定为达标^[11]。

1.3　统计学方法

数据分析采用SPSS 30.0统计软件。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，比较用t 检验；计数资料以构成比表示，比较用χ²检验；等级资料以等级表示，比较用秩和检验；影响因素的分析采用多因素一般Logistic回归模型；绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线；构建限制性立方样条模型和剂量-效应关系。P <0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1　达标治疗结局及分组

208例初治老年RA患者中193例完成24周治疗，其中98例患者达标作为达标组，其余95例患者未达标作为未达标组。

2.2　两组患者临床资料比较

未达标组与达标组性别构成、年龄、体质量指数、发病至就诊时间、用药情况、ESR、RF阳性率、ACCP抗体阳性率、ANA阳性率、CRP水平比较，经χ² /t 检验，差异均无统计学意义（P >0.05）。未达标组与达标组晨僵时间、压痛关节数、肿胀关节数、VAS评分、基线DAS28评分、aCCI评分和MMAS-8评分比较，经t /Z 检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；未达标组晨僵时间长于达标组，压痛关节数、肿胀关节数、VAS评分、DAS28评分、aCCI评分均高于达标组，MMAS-8评分<6分占比低于达标组。见表1。

2.3　两组血清IL-33、sST2水平比较

未达标组与达标组IL-33、sST2水平比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；未达标组IL-33、sST2水平均高于达标组。见表2。

2.4　影响初治老年RA患者治疗结局达标的多因素一般Logistic回归分析

以初治老年RA患者治疗结局是否达标（否=0，是=1）为因变量，以晨僵时间（实际值）、压痛关节数（实际值）、肿胀关节数（实际值）、VAS评分（实际值）、基线DAS28评分（实际值）、aCCI评分（3～4分=1，5～6分=2，>6分=3）、MMAS-8评分（<6分=1，6～7分=2，8分=3）、IL-33（实际值）、sST2（实际值）作为自变量。首先进行多重共线诊断，结果显示，晨僵时间、压痛关节数、肿胀关节数、VAS评分的方差膨胀因子均>5，提示存在多重共线性问题。排除上述变量后将DAS28评分、aCCI评分、MMAS-8评分、IL-33、sST2纳入多因素一般Logistic回归分析，结果显示，基线DAS28评分高[O^R=1.523（95% CI：1.035，2.242）]、aCCI评分高[O^R=1.926（95% CI：1.120，3.312）]、IL-33水平高[O^R=1.117（95% CI：1.070，1.165）]和sST2水平高[O^R=1.249（95% CI：1.145，1.361）]是治疗未达标的独立危险因素，MMAS-8评分高[O^R=0.533（95% CI：0.335，0.849）]是治疗未达标的独立保护因素（P <0.05）。见表3。

2.5　血清IL-33、sST2水平对初治老年RA患者治疗未达标的预测价值

经ROC曲线分析，血清IL-33、sST2联合预测治疗未达标的曲线下面积（area under the curve, AUC）为0.859，敏感性为80.0%（95% CI：0.722，0.878），特异性为78.6%（95% CI：0.706，0.866）。见表4和图1。

2.6　血清IL-33、sST2水平与初治老年RA患者治疗未达标的剂量-效应关系

限制性立方样条图显示，血清IL-33、sST2水平与初治老年RA患者达标治疗结局间存在非线性的剂量-效应关系，曲线均大致呈“J”形，拐点分别位于86.21 pg/mL、51.44 pg/mL处，当血清IL-33>86.21 pg/mL，血清sST2>51.44 pg/mL时，治疗未达标风险随IL-33、sST2水平升高而增加。见图2、3。

3 讨论

老年初治RA在治疗过程中不仅要考虑疾病活动度、身体虚弱程度、社会经济状况等，还要兼顾患者合并疾病，考虑多重用药及药物代谢变化等问题，其达标治疗情况愈发受到临床重视^[12-13]。加拿大安大略省的一项前瞻性队列研究指出，晚发性RA患者与早发性RA患者达到缓解所需的时间相似^[14]，但也有研究发现，晚发性RA患者更难达到疾病缓解^[15-16]。本研究初治老年RA患者治疗24周后达标率为50.78%，略低于田颖等^[17]调查的达标率为57.3%，可能与本研究选取对象均为老年患者、随访时间差异等有关。目前关于预测老年初治RA患者达标治疗结局的指标有限，如何根据其发病机制筛选有效的预测指标成为临床调整治疗方案的关键。

RA的发病机制较为复杂，涉及B细胞活化、自身免疫异常激活及自身抗体产生等过程。IL-33作为IL-1家族成员，在本病的发生、发展中扮演着重要角色。在RA患者中，受损的滑膜上皮细胞释放IL-33，其通过结合受体ST2激活下游信号通路，发挥免疫调节与促炎作用。该细胞因子可直接作用于CD4⁺T细胞，促进其向滤泡辅助性T细胞分化，从而加剧炎症与免疫反应^[18-19]。有研究进一步证实，IL-33在RA患者的滑膜及胶原诱导关节炎小鼠关节中高表达；拮抗IL-33治疗可显著降低血清及脾细胞培养上清中的干扰素-γ、IL-6、IL-12、IL-33和肿瘤坏死因子-α水平，减轻关节炎症状^[20]。此外，莫湘涛等^[21]指出，蛋白酶抑制剂硼替佐米治疗RA的机制部分与调控IL-33/ST2信号通路有关，抑制该通路有助于减轻RA大鼠的关节炎症与肿胀。这些研究共同奠定了IL-33/ST2通路作为RA关键炎症驱动因素的理论基础。

在临床研究层面，IL-33/ST2通路与疾病活动度及治疗反应的关系日益受到关注。本研究结果显示，治疗未达标组患者的血清IL-33及sST2水平高于达标组。其生物学解释可能是：当滑膜细胞损伤、炎症剧烈时，核内IL-33作为“危险信号”被动释放入血；而sST2作为诱骗受体，其水平升高可能反映了机体为抑制IL-33功能而产生的代偿性抗炎反应^[22-23]。本研究通过多因素一般Logistic回归分析进一步明确，IL-33与sST2是初治老年RA患者治疗未达标的独立危险因素。这与既往研究提示疾病活动度（如DAS28评分）是影响达标治疗的重要因素一致^[24]。值得注意的是，本研究通过ROC曲线分析发现，IL-33、sST2水平对治疗未达标均具有较好的预测价值，且二者联合预测的效能更高。为进一步探究血清IL-33、sST2水平与结局之间的剂量-反应关系，本研究采用了限制性立方样条模型。结果显示，两者与治疗未达标风险间均存在显著的非线性关联，曲线呈“J”形。模型识别出的风险拐点位于IL-33 86.21 pg/mL与sST2 51.44 pg/mL处，即当标志物水平低于各自拐点时，风险变化平缓；而当水平超过拐点后，治疗未达标风险随其浓度升高呈现急剧上升的趋势。值得注意的是，该模型分析得出的风险拐点与ROC曲线分析确定的最佳截断值高度接近，这从不同统计角度共同验证了该阈值区间的生物学意义。分析可能的机制是，异常升高的IL-33/sST2可能通过持续驱动关节炎症、破坏骨稳态，直接攻击软骨与骨组织^[25-26]，从而增加治疗难度、降低治疗反应性，最终导致治疗未达标风险显著增加。

本研究存在若干局限性。首先，作为一项观察性研究，患者的治疗方案并非随机分配，而是基于临床决策存在异质性。尽管本研究在分析中尝试通过治疗大类进行分类，但未能精细地区分不同种类的DMARDs，以及糖皮质激素的具体剂量和疗程，这可能构成未被完全控制的残留混杂因素。虽然初步分析未发现治疗大类与达标率存在显著关联，但未来需要更大规模、记录更翔实治疗数据的前瞻性研究来验证IL-33/sST2在不同精细治疗策略下的独立预测价值。另外，本研究未对患者血清IL-33、sST2水平与滑膜液IL-33、sST2水平及组织中IL-33、ST2蛋白表达情况进行相关性分析，尚无法确定IL-33/ST2影响患者达标治疗结局的关键机制，未来可开展更多的研究进一步探明。

综上所述，初治老年RA患者血清IL-33，sST2水平异常升高会增加治疗未达标风险，检测两指标对预测达标治疗结局具有较高价值。

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基金资助

河南省医学科技攻关计划项目(LHGJ20240809)