美沙拉嗪肠溶片联合茵陈蒿汤对湿热内蕴证慢性溃疡性结肠炎患者氧化应激及炎症反应的影响

Effects of mesalazine enteric-coated tablets combined with Yinchenhao Decoction on oxidative stress and inflammation in patients with chronic ulcerative colitis with dampness-heat syndrome

摘要

目的 分析美沙拉嗪肠溶片联合茵陈蒿汤对湿热内蕴证慢性溃疡性结肠炎（CUC）患者氧化应激及炎症反应的影响。方法 回顾性分析2022年7月—2024年5月在宝鸡市中医医院就诊的87例湿热内蕴证CUC患者的病历资料，以随机数字表法分为观察组（45例）、对照组（42例）。对照组采用美沙拉嗪肠溶片治疗，观察组在对照组基础上采用茵陈蒿汤治疗。比较两组中医症候评分、炎症反应、肠道屏障功能、临床疗效、氧化应激反应及不良反应。结果 观察组治疗前后主症评分、次症评分和总评分的差值均大于对照组（P <0.05）。观察组治疗前后白细胞介素-4、红细胞沉降率、肿瘤坏死因子-β的差值均大于对照组（P <0.05）。观察组治疗前后内毒素、二胺氧化酶和D-乳酸的差值均大于对照组（P <0.05）。观察组总有效率高于对照组（P <0.05）。观察组治疗前后超氧化物歧化酶和丙二醛的差值均大于对照组（P <0.05）。两组总有效率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 湿热内蕴证CUC患者接受美沙拉嗪肠溶片联合茵陈蒿汤治疗效果显著，可改善肠道屏障功能，减轻炎症反应与氧化应激反应，且安全可靠。

Abstract

Objective To analyze the effects of mesalazine enteric-coated tablets combined with Yinchenhao Decoction on oxidative stress and inflammation in patients with chronic ulcerative colitis (CUC) with dampness-heat syndrome. Methods The medical records of 87 patients with CUC with dampness-heat syndrome at Baoji Hospital of Traditional Chinese Medicine from July 2022 to May 2024 were retrospectively analyzed, and they were divided into the observation group (45 cases) and the control group (42 cases) by the random number table method. The control group was treated with mesalazine enteric-coated tablets, while the observation group received additional treatment with Yinchenhao Decoction based on the same regimen as the control group. Traditional Chinese medicine (TCM) syndrome scores, inflammatory response, intestinal barrier function, clinical efficacy, oxidative stress response and adverse reactions were compared between the two groups. Results The differences in the main syndrome scores, secondary syndrome scores and total TCM syndrome scores before and after treatment in the observation group were all greater than those in the control group (P < 0.05). The differences in interleukin-4 levels, erythrocyte sedimentation rate, and tumor necrosis factor-β levels before and after treatment in the observation group were all greater than those in the control group (P < 0.05). The differences in levels of endotoxin, diamine oxidase and D-lactic acid before and after treatment in the observation group were all greater than those in the control group (P < 0.05). The overall effective rate of the observation group was higher than that of the control group (P < 0.05). The differences in levels of superoxide dismutase and malondialdehyde before and after treatment in the observation group were greater than those in the control group (P < 0.05). There was no statistically significant difference in the overall effective rate between the two groups (P > 0.05). Conclusion The combination of mesalazine enteric-coated tablets and Yinchenhao Decoction demonstrates significant therapeutic efficacy in patients with CUC with dampness-heat syndrome. It effectively improves intestinal barrier function, reduces inflammatory and oxidative stress responses, and is safe and well-tolerated.

关键词

慢性溃疡性结肠炎 / 美沙拉嗪肠溶片 / 茵陈蒿汤 / 湿热内蕴证 / 氧化应激反应 / 炎症反应

Key words

dampness-heat syndrome / mesalazine enteric-coated tablets / Yinchenhao Decoction / chronic ulcerative colitis / oxidative stress response / inflammatory response

慢性溃疡性结肠炎（chronic ulcerative colitis, CUC）是一种慢性炎症性肠病，主要累及直肠和结肠的黏膜层，以溃疡为主要病理特征，具有并发症风险高、反复发作、癌变风险高、迁延难愈等特点，严重影响患者的生活质量^[1-2]。美沙拉嗪作为治疗CUC的代表性药物，通过抑制炎症性肠病病变组织中的前列腺素和白三烯的合成与分泌，达到控制肠黏膜炎症的目的^[3]。然而，单独使用美沙拉嗪治疗CUC时，存在复发率高、副作用明显等问题^[4]。中医指出，CUC归属于“泄泻”“血痢”等范畴，脾胃运化失常为其主要病理病机，郁久化热，湿热之邪毒内蕴肠道，熏灼肠络，造成气凝血滞、气血失调而发病，多表现为湿热内蕴证，应以清热燥湿、益气健脾为治则^[5]。茵陈蒿汤出自《伤寒论》，由茵陈、茯苓、白芍等多味中药构成，具有利湿清热之功，常用于治疗湿热内蕴证肝硬化^[6]。目前，临床上尚缺乏美沙拉嗪肠溶片联合茵陈蒿汤治疗湿热内蕴证CUC的研究报道，其对患者氧化应激反应及炎症反应的影响尚不清楚。鉴于此，本研究回顾性分析87例湿热内蕴证CUC患者的病历资料，期望为湿热内蕴证CUC患者的临床治疗提供一定的科学依据。

1 资料与方法

1.1　研究对象

回顾性分析2022年7月—2024年5月在宝鸡市中医医院就诊的87例湿热内蕴证CUC患者的病历资料，以随机数字表法分为观察组（45例）、对照组（42例）。对照组与观察组性别构成、年龄、病程和严重程度比较，经χ²/t 检验，差异均无统计学意义（P > 0.05），两组有可比性（见表1）。本研究已取得医院医学伦理委员会批准（No：ls202412005）。

1.2　纳入与排除标准

1.2.1　纳入标准

①西医诊断符合《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2018年，北京）》^[7]中CUC的诊断标准。②病历资料完整。③中医诊断符合《溃疡性结肠炎中医诊疗共识意见》^[8]中湿热内蕴证的诊断标准，其中舌脉分别为苔黄腻、脉滑数以及舌红；次症分别为口臭口苦口干、小便短赤、发热及肛门灼热；主症分别为腹痛、血便、腹泻及里急后重。④年龄≥ 18岁。

1.2.2　排除标准

①合并内分泌系统、免疫系统、造血系统疾病；②伴有严重并发症，如肠梗阻等；③合并恶性肿瘤；④病情严重程度为重度；⑤妊娠或哺乳期女性；⑥合并其他肠道感染性疾病；⑦精神系统疾病；⑧对本研究药物过敏；⑨肝、肾等脏器功能严重不全。

1.3　研究方法

对照组口服美沙拉嗪肠溶片（葵花药业集团佳木斯鹿灵制药有限公司,规格：0.25 g/片，国药准字H19980148），2片/次，3次/d，观察组接受美沙拉嗪肠溶片联合茵陈蒿汤治疗。中药构成：茵陈15 g、茯苓12 g、白芍10 g、大黄6 g、枳实8 g、黄芪15 g、猪苓12 g、泽泻10 g、炙甘草6 g、厚朴6 g、白术12 g、柴胡8 g。上述药物加水煎煮，取汁400 mL，1剂/d，200 mL/次，2次/d。两组均持续治疗12周。

1.4　观察指标

1.4.1　中医症候评分

治疗前后分别参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》^[9]评估中医症候评分，其中主症0～6分，次症0～3分，分值越高反映中医症状越严重。

1.4.2　炎症反应

治疗前后分别采集患者静脉血4 mL，3 500 r/min离心15 min，离心半径13.5 cm，取上清液。采用酶联免疫吸附试验检测肿瘤坏死因子-β（tumor necrosis factor-β, TNF-β）、红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate, ESR）、白细胞介素-4（Interleukin-4, IL-4）水平，试剂盒均购自上海富雨生物科技有限公司。

1.4.3　肠道屏障功能

治疗前后分别采集患者静脉血4 mL，3 500 r/min离心15 min，离心半径13.5 cm，分离血清。采用显色法测定内毒素水平，酶联免疫吸附试验检测二胺氧化酶（diamine oxidase, DAO）水平，羟基联苯比色法检测D-乳酸水平，试剂盒均购自上海富雨生物科技有限公司。

1.4.4　临床疗效

痊愈：治疗后参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》^[9]评估疗效，中医症候评分降低率≥95%，肠黏膜恢复正常，体征与症状基本消除；显效：中医症候评分降低率为70%～<95%，肠黏膜基本恢复正常，体征与症状明显好转；有效：中医症候评分降低率为30%～<70%，肠黏膜明显好转，体征与症状有所改善；无效：中医症候评分降低率<30%，肠黏膜未好转，体征与症状没有改变甚至加重。总有效率=（痊愈+显效+有效）/总例数×100%。

1.4.5　氧化应激反应

治疗前后分别采集患者静脉血4 mL，3 500 r/min离心15 min，离心半径13.5 cm，分离血清。采用黄嘌呤氧化酶法检测离心超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD）水平，硫代巴比妥酸法检测丙二醛（Malondialdehyde, MDA）水平，试剂盒购自上海富雨生物科技有限公司。

1.4.6　不良反应

记录两组恶心、呕吐、头晕等不良反应发生情况。

1.5　统计学方法

数据分析采用SPSS 26.0统计软件。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，比较用t 检验；计数资料以构成比或率（%）表示，比较用χ²检验。P <0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1　两组治疗前后中医症候评分的变化

对照组与观察组治疗前主症评分、次症评分和总评分比较，经t 检验，差异均无统计学意义（P >0.05）。对照组与观察组治疗后主症评分、次症评分和总评分比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；观察组治疗后主症评分、次症评分和总评分均低于对照组。两组治疗前与治疗后主症评分、次症评分和总评分比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；两组治疗后主症评分、次症评分和总评分均降低。对照组与观察组治疗前后主症评分、次症评分和总评分的差值比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；观察组治疗前后主症评分、次症评分和总评分的差值均大于对照组。见表2。

2.2　两组治疗前后炎症反应的变化

对照组与观察组治疗前IL-4、ESR和TNF-β水平比较，经t 检验，差异均无统计学意义（P >0.05）。对照组与观察组治疗后IL-4、ESR和TNF-β水平比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；观察组治疗后IL-4高于对照组，ESR和TNF-β均低于对照组。两组治疗前与治疗后IL-4、ESR和TNF-β水平比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；两组治疗后IL-4水平升高，ESR和TNF-β水平降低。对照组与观察组治疗前后IL-4、ESR和TNF-β的差值比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；观察组治疗前后IL-4、ESR和TNF-β的差值均大于对照组。见表3。

2.3　两组治疗前后肠道屏障功能指标的变化

对照组与观察组治疗前内毒素、DAO和D-乳酸水平比较，经t 检验，差异均无统计学意义（P >0.05）。对照组与观察组治疗后内毒素、DAO和D-乳酸水平比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；观察组治疗后内毒素、DAO和D-乳酸水平均低于对照组。两组治疗前与治疗后内毒素、DAO和D-乳酸水平比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；两组治疗后内毒素、DAO和D-乳酸水平均降低。对照组与观察组治疗前后内毒素、DAO和D-乳酸的差值比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；观察组治疗前后内毒素、DAO和D-乳酸的差值均大于对照组。见表4。

2.4　两组临床疗效比较

对照组与观察组总有效率比较，经χ²检验，差异有统计学意义（χ² =4.554，P =0.045）；观察组总有效率高于对照组。见表5。

2.5　两组治疗前后氧化应激反应的变化

对照组与观察组治疗前SOD和MDA水平比较，经t 检验，差异均无统计学意义（P >0.05）。对照组与观察组治疗后SOD和MDA水平比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；观察组治疗后SOD高于对照组，MDA低于对照组。两组治疗前与治疗后SOD和MDA水平比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；两组治疗后SOD升高，MDA降低。对照组与观察组治疗前后SOD和MDA的差值比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；观察组治疗前后SOD和MDA的差值均大于对照组。见表6。

2.6　两组不良反应比较

对照组与观察组不良反应总发生率比较，经χ²检验，差异无统计学意义（χ² =0.576，P =0.677）。见表7。

3 讨论

在西方国家或地区，CUC的发病率较高；而在亚洲国家或地区，以及其他发展中国家或地区，CUC发病率近年来呈上升趋势^[10]。CUC的发病机制是一个多因素、多环节的复杂过程，涉及遗传因素、免疫系统异常、环境和生活方式因素、肠道微生物群失衡、感染因素等多个方面^[11-12]。深入理解这些机制对于CUC的预防、诊断和治疗具有重要意义。美沙拉嗪肠溶片通过多种机制发挥其治疗CUC的作用，包括抗炎、免疫调节、抗氧化和黏膜保护等，这些作用共同作用于炎症反应的不同环节，从而有效缓解症状并改善患者的生活质量^[13]。报道指出，美沙拉嗪肠溶片治疗活动性溃疡性结肠炎的临床缓解率 < 50%，停药后具有较高的复发风险，长时间应用容易产生耐受性与依赖性，临床应用受限^[14]。因此，寻求一种有效的方案用以辅助美沙拉嗪肠溶片治疗CUC具有重要的临床意义。

中医指出，CUC多由于过度食用肥甘厚味，导致脾胃功能损伤，三焦气化功能失常，升降失司，引起聚湿生热；此外外感湿热之邪，内蕴肠腑，影响气血运行，气滞血瘀，血肉腐败，化脓成疡^[15]。临床研究发现，肠为CUC的主要发病部位，能够累及多个脏器，脾胃虚损以及湿热内蕴为主要病机，治法推荐清热燥湿、益气健脾^[5]。茵陈蒿汤中茵陈性微寒，归属于肝、脾、胆、胃经，具有清利湿热之功；茯苓味甘，性淡，归属于脾、心、肾、肺经，具有健脾、利水渗湿之功；白芍味苦，性微寒，归属于脾、肝经，具有平抑肝阳之功；大黄具有清热泻火、泻下攻积之功；枳实味苦，性微寒，归属于胃、脾经，具有破气消积之功；黄芪味甘，性微温，归属于肺、脾经，具有补气升阳之功；猪苓归属于膀胱、肾经，具有利水渗湿之功；泽泻味甘，性寒，归属于膀胱、肾经，具有利水渗湿之功；炙甘草具有调和诸药药性之功；厚朴味苦，性温，归属于肺、脾、大肠、胃经，具有燥湿消痰之功；白术味苦，性温，归属于胃、脾经，具有利水渗湿、健脾益气之功；柴胡味苦，性微寒，归属于肺、胆、肝经，具有升举阳气、疏散退热之功。诸药合用，共奏清热泻火、利水渗湿、健脾益气之功，符合湿热内蕴证CUC的病因病机，从而改善患者临床症状，提升疗效。

研究表明，炎症反应在CUC发生、发展中扮演重要角色^[16]。本研究中，观察组治疗前后TNF-β、ESR、IL-4的差值均大于对照组，表明茵陈蒿汤联合美沙拉嗪肠溶片有助于缓解机体炎症反应。现代药理学研究表明，黄芪多糖可通过调控磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B通路来减轻溃疡性结肠炎患者的炎症反应；茵陈蒿汤可通过调控抗氧化相关转录因子核因子相关因子2/亚铁血红素氧化酶1信号通路来减轻慢性阻塞性肺疾病大鼠炎症反应^[17-18]。D-乳酸与DAO可反映肠黏膜修复速度与损伤程度，且可反映肠壁通畅性^[19]。本研究中，观察组治疗前后D-乳酸、DAO、内毒素的差值均大于对照组，表明茵陈蒿汤联合美沙拉嗪肠溶片可改善患者肠道屏障功能。研究表明，白术可通过加速双歧杆菌的增殖来保护肠黏膜屏障功能；柴胡多糖作为柴胡的有效成分可发挥保护肠黏膜的作用^[20-21]。氧自由基损伤能够攻击机体正常组织，引起组织损伤，从而来加速CUC的发生、发展^[22]。SOD能有效清除氧自由基，保护细胞生物膜；MDA为脂质过氧化的产物，能反映氧自由基的损伤程度^[23]。本研究中，观察组治疗前后SOD、MDA的差值均大于对照组，表明茵陈蒿汤联合美沙拉嗪肠溶片能够减轻患者氧化应激反应。动物医学研究表明，黄芪多糖通过抑制Toll样受体4/核因子κB信号通路来增强溃疡性结肠炎大鼠的抗氧化应激作用^[24]。研究表明，柴胡中含有柴胡皂苷、挥发油等有效成分，具有较强的抗氧化作用^[21]。杨志远等^[25]研究结果显示，溃疡性结肠炎患者采用疏肝健脾活血方联合美沙拉嗪肠溶片疗效显著，可改善肠黏膜屏障功能，缓解机体氧化应激反应，与本研究结果类似^[25]。本研究中，两组不良反应总发生率无差异，表明湿热内蕴证CUC患者接受茵陈蒿汤联合美沙拉嗪肠溶片治疗安全可靠。

综上所述，湿热内蕴证CUC患者接受茵陈蒿汤联合美沙拉嗪肠溶片治疗效果显著，可减轻炎症反应与氧化应激反应，改善肠道屏障功能，且安全可靠。

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基金资助

陕西省卫生健康科研创新团队(2024TD-06)