前列腺癌“劫持”肿瘤相关成纤维细胞通过外泌体MALAT1调控糖代谢重编程的机制研究

摘要

目的：阐明外泌体转移性肺腺癌相关转录因子1(MALAT1)介导的前列腺癌（PCa）细胞与癌相关成纤维细胞（CAFs）间相互作用，探究CAFs来源的外泌体MALAT1在PCa糖代谢重编程中的作用及其机制。方法：分析肿瘤基因组图谱（TCGA）资料，探讨MALAT1在多种肿瘤中的表达模式，尤其是其与PCa的临床关联性。运用单细胞RNA测序（scRNA-seq）及相关技术，研究MALAT1在介导PCa细胞与CAFs之间相互作用的机制。过表达CAFs细胞中的MALAT1，提取上清外泌体，并与PCa细胞共培养，通过RNA纯化的染色质分离—质谱（ChIRP-MS）等方法，研究外泌体MALAT1在PCa进展中的功能及作用机制。结果：利用TCGA数据集进行分析，观察到MALAT1与前列腺腺癌、乳腺浸润癌、胆管癌等多种肿瘤恶性程度相关，且与PCa不良预后相关。scRNA-seq分析显示，PCa肿瘤微环境细胞中的CAFs不仅存在PCa分子标记物KLK3，而且MALAT1在CAFs中的表达显著高于PCa细胞，提示PCa细胞能够“驯化”CAFs，并通过CAFs中MALAT1促进PCa进展。进一步地，共培养和ChIRP-MS实验发现外泌体MALAT1通过与PCa糖代谢关键酶的直接结合调控PCa的能量代谢。ChIRP-MS和RNAseq联合分析发现外泌体MALAT1能够与4个糖酵解关键基因（GPI、ALDOC、PGK1、ALDOA）直接结合，从而调控PCa细胞的糖代谢重编程。结论：PCa细胞能够“驯化”CAFs，并通过CAFs释放外泌体MALAT1直接作用于PCa糖酵解关键分子，从而调控糖代谢重编程加速PCa发展。

关键词

前列腺癌 / 肿瘤相关成纤维细胞 / 转移性肺腺癌相关转录因子1 / 外泌体 / 糖代谢重编程

基金资助

国家自然科学基金面上项目资助(No.82372828)