输血依赖型地中海贫血的ex vivo和in vivo基因治疗的策略与实践

摘要

地中海贫血是由α-珠蛋白基因或β-珠蛋白基因发生突变或缺失，导致α-珠蛋白链或β-珠蛋白链合成减少或完全缺失而引起的一种遗传性溶血性疾病。部分中间型和重型地中海贫血患者主要依赖输血治疗，但长期输血会导致慢性铁过载，进而引发危及生命的并发症。同种异体造血干细胞（HSC）移植是一种能够治愈输血依赖型地中海贫血（TDT）的疗法，但是大多数患者缺乏匹配的供体。采用慢病毒载体携带α-珠蛋白基因或β-珠蛋白基因转导或经过基因编辑的自体HSC回输至患者的回体（ex vivo）基因治疗，已成为一种根治TDT的替代疗法。目前大部分TDT临床试验都是采用ex vivo基因治疗，但其存在清髓处理对患者身体有损伤、个体化治疗费用高、治疗过程操作复杂、质量控制难度大等缺点。TDT体内（in vivo）基因治疗是在体内靶向HSC直接进行修饰或编辑，是极具潜力的治疗策略，但是开发高效且安全的递送系统等方面仍面临挑战。本文综述了当前TDT ex vivo基因治疗相关临床试验的进展，以及用于实现in vivo基因治疗的递送载体，包括病毒载体、脂质纳米颗粒（LNP）和病毒样颗粒（VLP），系统比较各类方法的优势与局限，并展望未来技术优化的方向。

关键词

输血依赖型地中海贫血 / 回体基因治疗 / 体内基因治疗 / 慢病毒载体 / 基因编辑 / 体内递送载体