α-地中海贫血的基因治疗研究进展

摘要

α-地中海贫血由α-珠蛋白基因（HBA1和HBA2）缺陷所致，其表型严重程度与功能性α-珠蛋白基因缺失数目直接相关，也受HBA突变类型影响。异体造血干细胞移植是当前输血依赖型α-地中海贫血症的唯一根治手段，但其受限于供体匮乏及移植物抗宿主病风险高。基于自体造血干细胞的基因治疗策略为α-地中海贫血的治疗提供新思路。基因添加疗法通过慢病毒载体递送HBA2基因以回补功能性α-珠蛋白基因数量，目前我国已开展两项相关临床试验（NCT05851105和NCT05757245）。而基于基因编辑技术修复高频非缺失型致病突变可提高野生型α-珠蛋白表达水平，并减少异常蛋白产生，其中基于胞嘧啶碱基编辑器（CBE）开发的RM-004疗法在临床试验中使首例患者治疗后摆脱了输血依赖性。持续完善基因治疗策略的开发及评估将为输血依赖型α-地中海贫血患者提供新的治愈方案。

关键词

α-地中海贫血 / α-珠蛋白基因 / 造血干细胞 / 基因治疗 / 单碱基编辑