σ_1和μ受体双靶点新型镇痛小分子的研究

摘要

目的 设计并合成σ_1和μ受体双靶点小分子化合物，初步考察其对大鼠慢性坐骨神经缩窄(CCI)的镇痛效果。方法 以间位被取代的溴苯为原料，经过C-N偶联、还原胺化反应制得目标化合物Ⅰa～Ⅰc。将110只SD大鼠随机均分为11组(空白对照组、阳性对照组、9个实验组),分别于左后肢制作CCI模型。术后7 d用二甲基亚砜处理空白对照组，用双氯芬酸钠处理阳性对照组，分别用低、中、高剂量的目标化合物Ⅰa～Ⅰc处理实验组。于给药前、后各时间点测量并比较各组大鼠的机械性痛阈，分析不同结构和剂量目标化合物对镇痛效果的影响。结果与结论合成了目标化合物Ⅰa～Ⅰc,并通过NMR、ESI-MS确证了结构。与给药前比较，二甲基亚砜对大鼠的机械性痛阈无显著影响，而实验组的机械性痛阈均有所升高，随着给药剂量的增大，镇痛效果也增强，但超过一定限度时镇痛效果增强不明显。化合物Ⅰa、Ⅰb分别于中、低剂量条件下显示出较Ⅰc更好的镇痛活性，为进一步改造双靶点神经镇痛药物提供了依据。

关键词

神经病理性疼痛 / σ_1受体 / μ受体 / 双靶点 / 大鼠慢性坐骨神经缩窄损伤 / 双氯芬酸钠 / 镇痛 / 机械缩爪阈值 / 小分子 / 合成