P450酶介导的氯化白屈菜红碱体外代谢活化研究

摘要

目的 考察P450酶介导的氯化白屈菜红碱(chelerythrine chloride,CHE)体外代谢活化情况，以阐明其引发肝细胞毒性的潜在作用机制。方法 将CHE、烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate reduced,NADPH)、N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine,NAC)、大鼠肝微粒体混合后进行孵育实验，采用液相质谱联用的方法检测CHE形成的氧化代谢物与亲电性中间体，并通过重组酶与酶抑制实验鉴定参与CHE代谢活化的主要P450酶亚型。结果孵育体系中共观察到6个氧化代谢物(M1～M6)与3个NAC结合物(M7～M9);所有代谢物的生成均具有NADPH依赖性; CYP1A2是参与CHE代谢活化的主要P450酶亚型。结论 CHE经CYP1A2代谢活化可生成亲电性邻醌中间体，这可能是其导致肝细胞毒性的主要原因。

关键词

氯化白屈菜红碱 / 代谢活化 / N-乙酰半胱氨酸结合物 / P450酶