新型4,6-二取代吡啶并嘧啶类化合物的合成及抗肿瘤活性研究

摘要

目的 设计、合成4,6-二取代吡啶并嘧啶类化合物并进行抗肿瘤活性研究。方法 参考MNKs激酶小分子抑制剂的构效关系，结合计算机虚拟对接评价结果，设计了4,6-二取代吡啶并[3,2-d]嘧啶类化合物。以6-氯-2-氰基-3-硝基吡啶为原料，经还原、水解、环合、氯代反应得到关键中间体4,6-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶，然后经亲核取代反应在4位引入取代苯胺，再经Suzuki偶联、酰化以及脱保护等反应得到目标化合物。考察了化合物对MNK1和MNK2激酶的抑制活性及体外肿瘤细胞增殖抑制活性。结果 22个4,6-二取代吡啶并[3,2-d]嘧啶类化合物均未见文献报道，其中化合物12r和12u对MNK2表现出显著的抑制活性，其IC₅₀值分别为0.5μmol·L^-1和0.1μmol·L^-1。化合物12u对人结肠癌HCT-116的细胞增殖具有抑制作用，其GI₅₀值为0.71μmol·L^-1。结论 4,6-二取代吡啶并[3,2-d]嘧啶类化合物具有一定的MNK2抑制活性，其中化合物12u与先导化合物B21活性相当，对人结肠癌细胞HCT-116的增殖抑制活性优于B21。

关键词

吡啶并嘧啶类化合物 / MNK小分子抑制剂 / 抗肿瘤