MPLA衍生物的设计、合成及作为RBD-hFc新冠疫苗佐剂的活性研究

摘要

目的 设计合成单磷酸脂质A(monophosphoryl lipid A,MPLA)的衍生物，考察其作为新冠病毒疫苗佐剂的开发潜力及C-1或C-6′位取代基对其活性的影响。方法 以商业易得的葡萄糖胺为起始原料，经糖基化、缩合、磷酰化和氢化等反应完成目标化合物的合成。以临床应用的铝佐剂为阳性对照，将所得化合物与RBD-hFc重组蛋白新冠疫苗合用，于第0天和第14天经肌肉注射免疫小鼠。然后，分别在初次免疫后的第14、28、42、90天采血，通过检测抗体滴度与亚型、抗体血清抑制RBD结合ACE2的能力及中和抗体水平评价了目标化合物作为佐剂的免疫活性。结果 合成得到5个MPLA的衍生物，产物及中间体结构经NMR和HRMS确证；生物活性测试结果表明，化合物1具有比铝佐剂更优的佐剂活性，化合物3和4的活性与铝佐剂相当。结论 MPLA衍生物具有作为新冠病毒疫苗佐剂的开发潜力；初步构效关系分析表明，将MPLA的C-1位羟基以甲氧基和氨基替换会降低其活性，而将其C-6′的羟基以氨基取代可以提高活性。

关键词

MPLA衍生物 / 佐剂 / RBD-hFc / 重组蛋白新冠疫苗