异羟肟酸类化合物对突变型EGFR细胞的生物活性研究

摘要

目的 设计并合成具有抗突变型表皮生长因子（epidermal growth factor receptor, EGFR）驱动的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）活性的结构新颖的先导化合物。方法 一系列异羟肟酸类衍生物由起始原料4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶经7步化学反应合成而得，采用MTT法测定目标化合物在体外对野生型EGFR（H460和A549）和突变型EGFR（PC9、HCC827和H1975）细胞系的抗增殖活性。结果 10个异羟肟酸类目标化合物结构由NMR和MS谱鉴定确证。活性研究表明，以直链烷基取代的异羟肟酸衍生物（A1、A2和A4-A6）能有效抑制突变型EGFR细胞系的增殖，而其他化合物如A3和B1-B4则无法有效抑制上述细胞的增殖。其中，化合物A4表现最优，不仅能高效抑制突变型EGFR细胞系PC9、HCC827和H1975细胞系的增殖，ID₅₀值小于7μmol·L^-1,与阳性对照N′-羟基-N-苯基辛二酰胺（SAHA）生物活性相似，而且选择性较好，其抑制野生型EGFR细胞系H460和A549增殖的ID₅₀值大于32μmol·L^-1。结论 化合物A4可作为突变型EGFR抑制剂的先导化合物进行深度开发。

关键词

异羟肟酸 / 非小细胞肺癌 / 表皮生长因子受体 / 突变型 / 选择性